專家們認(rèn)為，這些研究不僅為腫瘤、炎癥等生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了小分子化合物工具，也將推動疾病治療領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)。
　　“基于化學(xué)小分子探針的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程研究”重大研究計劃（以下簡稱“重大計劃”）是國家自然科學(xué)基金委員會在“十一五”期間啟動的第一個重大計劃，也是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域第一個重大計劃。
　　在該重大計劃積極引導(dǎo)下，研究人員將小分子調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程基礎(chǔ)研究與創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)緊密銜接，在靶標(biāo)藥理學(xué)功能確證中充分運用化學(xué)生物學(xué)的理念和技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了若干高質(zhì)量的新靶標(biāo)和新穎的先導(dǎo)化合物?！斑@些舉措和成果真正推動了我國‘基于化學(xué)生物學(xué)新藥研究’模式的確立和發(fā)展?！敝卮笥媱潓＜医M組長、中科院院士張禮和表示。
　　完整的“創(chuàng)新鏈”
　　過去，新藥研發(fā)更側(cè)重應(yīng)用研究、對生物學(xué)基礎(chǔ)研究用力不夠是一個普遍現(xiàn)象。在“重大計劃”的引導(dǎo)下，中國科學(xué)院上海藥物研究所（以下簡稱“上海藥物所”）等在長達(dá)八年的研究中，圍繞新靶點、生物標(biāo)志物及先導(dǎo)化合物等關(guān)鍵科學(xué)問題開展了研究，完善了藥物研發(fā)從科學(xué)理論提出、到基礎(chǔ)研究產(chǎn)出、到專利申請和藥物開發(fā)、直至技術(shù)轉(zhuǎn)讓的“全創(chuàng)新鏈”。
　　老藥鹽酸萘替芬的新用途發(fā)現(xiàn)研究便是一個典型的案例。自2012年起，上海藥物所研究員藍(lán)樂夫、楊財廣、蔣華良與華東理工大學(xué)教授李劍合作，致力于通過“抗菌不殺菌”的機(jī)制發(fā)現(xiàn)新類型的抗菌藥物。
　　“這類被稱為‘抗致病力藥物’的抗菌新藥與傳統(tǒng)抗生素的作用機(jī)制不同，旨在通過阻斷細(xì)菌的致病環(huán)節(jié)，而非直接殺死細(xì)菌或抑制細(xì)菌生長達(dá)到抗菌治療效果?！毖芯咳藛T向《中國科學(xué)報》記者解釋，“這一跳出傳統(tǒng)抗生素的抗菌新思路，是積極面對全球性抗生素耐藥挑戰(zhàn)的努力嘗試?！?br/>　　在“重大計劃”資助下，研究人員開展了化學(xué)小分子精準(zhǔn)調(diào)節(jié)細(xì)菌致病力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的基礎(chǔ)研究，積極探索運用小分子化合物干預(yù)致病力的可行性。他們發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)肽酶小分子抑制劑不影響細(xì)菌生長，卻能有效延長耐藥金黃色葡萄球菌感染小鼠的生存期。萘替芬通過抑制金黃色葡萄球菌金黃色色素生物合成途徑中的節(jié)點蛋白CrtN的功能，顯著降低了金黃色色素的產(chǎn)生，從而極大限制了金黃色葡萄球菌的感染致病能力。目前，這一化合物專利已經(jīng)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司進(jìn)一步開發(fā)。
　　基礎(chǔ)、應(yīng)用同時發(fā)力
　　表觀遺傳信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是國際上藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和原創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)的新興前沿領(lǐng)域。研究人員介紹，新藥研發(fā)通常遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于生物學(xué)基礎(chǔ)研究，基于表觀遺傳信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的新藥開發(fā)有望與基礎(chǔ)生物學(xué)研究同時進(jìn)行，齊頭并進(jìn)。
　　科學(xué)家們已經(jīng)了解，信使RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上的甲基化（簡稱為“m6A”）修飾是最常見的RNA甲基化修飾，而信使RNA甲基化修飾紊亂與代謝性疾病等重大疾病密切相關(guān)。楊財廣與羅成、蔣華良等合作針對m6A去甲基化酶FTO識別這一修飾堿基的結(jié)構(gòu)和機(jī)制開展小分子調(diào)控研究，發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物大黃酸能抑制FTO的去甲基化功能，并且有效干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信使RNA上m6A的修飾豐度。
　　研究人員還通過設(shè)計高通量篩選方案，發(fā)現(xiàn)了靶向FTO的選擇性小分子抑制劑——非甾體抗炎藥甲氯芬那酸。楊財廣課題組與武漢大學(xué)周翔課題組合作，成功利用化學(xué)探針實現(xiàn)了對FTO蛋白的“可視化”示蹤，為進(jìn)一步研究FTO的分子機(jī)制提供了較好的探針分子。
　　這些課題借助化學(xué)探針，研究調(diào)節(jié)信使RNA上m6A的動態(tài)修飾，為腫瘤、代謝紊亂等疾病領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了可靠的靶標(biāo)確證研究?！爱?dāng)前，這一領(lǐng)域中，新藥發(fā)現(xiàn)和基礎(chǔ)研究同時發(fā)力，將為原創(chuàng)新藥研發(fā)增添新動力?！毖芯咳藛T期待。
　　瞄準(zhǔn)更具挑戰(zhàn)性前沿
　　目前，許多新藥研發(fā)者已經(jīng)不滿足于已知靶點的確認(rèn)，更具挑戰(zhàn)性的前沿方向已經(jīng)成為這一領(lǐng)域研究者重點瞄準(zhǔn)的目標(biāo)。其中，“蛋白質(zhì)—蛋白質(zhì)相互作用”的精準(zhǔn)干預(yù)被視為新藥發(fā)現(xiàn)的下一座“金礦”。
　　蔣華良與芝加哥大學(xué)教授何川瞄準(zhǔn)了這一前沿方向。他們對銅離子伴侶蛋白的可靶性進(jìn)行了化學(xué)生物學(xué)研究。蔣華良介紹，研究人員運用計算藥物設(shè)計從化合物庫中篩選出了一批能結(jié)合于兩種銅伴侶蛋白Atox1和CCS銅轉(zhuǎn)運界面的化合物，表現(xiàn)出優(yōu)良的抗腫瘤藥效。同時，蔣華良、楊財廣與北京基因組研究所研究員劉江合作，發(fā)現(xiàn)了能夠破壞透明細(xì)胞腎癌發(fā)病機(jī)制中兩種關(guān)鍵蛋白SPOP和PTEN相互作用的SPOP抑制劑。
　　科學(xué)家們圍繞蛋白質(zhì)相互作用的調(diào)控機(jī)制和信號通路，還發(fā)現(xiàn)抗炎藥物新靶點和候選藥物。例如，廈門大學(xué)吳喬課題組運用小分子化合物干擾p38激酶通路上的蛋白質(zhì)相互作用，發(fā)揮了更高效抑制炎癥的功能，為抗炎藥物研發(fā)提供新靶點和新思路。
　　專家們認(rèn)為，這些研究不僅為腫瘤、炎癥等生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了小分子化合物工具，也將推動疾病治療領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)。
　　此外，南京大學(xué)徐強(qiáng)課題組發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯能通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬，減輕結(jié)腸炎并最終抑制結(jié)腸癌的發(fā)生，其中一個化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗。清華大學(xué)劉剛課題組合成了天然腫瘤藥物紫杉醇與胞壁酰二肽模擬物的共綴物(MTC-220)，能協(xié)同抑制腫瘤微環(huán)境內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及腫瘤生長，該化合物正在申報臨床試驗。
　　在參與重大計劃的科學(xué)家看來，該重大計劃實現(xiàn)了卓有成效的靶標(biāo)成藥性功能性研究與驗證，獲得了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新候選靶標(biāo)和新穎結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物，發(fā)展了“基于化學(xué)生物學(xué)的新藥研究”的新模式，充分展現(xiàn)了化學(xué)生物學(xué)模式在創(chuàng)新藥物研究中的重要地位和前景。
　?。ㄔd于《中國科學(xué)報》 2017-02-27 第6版 基金)