全長GCGR結(jié)構(gòu)示意圖：左為全長GCGR蛋白與小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑NNC0640以及拮抗性抗體mAb1結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)；右為全長GCGR蛋白與多肽配體NNC1702結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。(中科院上海藥物所供圖)

　　在細(xì)胞世界中，血糖怎樣被釋放到血液中，使血糖濃度升高？最近，上?？茖W(xué)家利用X射線蛋白晶體衍射技術(shù)，觀察到了掌管血糖釋放的蛋白質(zhì)機(jī)器——胰高血糖素受體(GCGR)被啟動的那一瞬間的景象。1月4日凌晨，英國《自然》雜志發(fā)表了這項研究成果。

　　2型糖尿病是當(dāng)今世界上最主要的慢性代謝性疾病之一，在中國，血糖異常的人超過一億。人體內(nèi)的血糖究竟是如何調(diào)節(jié)的？GCGR是其中關(guān)鍵的一員——它可以啟動機(jī)體提高血糖的程序。中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗、趙強(qiáng)聯(lián)合相關(guān)科研團(tuán)隊，成功解析了全長GCGR與胰高血糖素類似物NNC1702結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。

　　“這次我們解析的結(jié)構(gòu)，非常接近于GCGR在體內(nèi)被啟動的真實情況?！眳禽睇愒诮邮苡浾卟稍L時說，GCGR是一個龐大的B型G蛋白偶聯(lián)受體，一部分“身體”在細(xì)胞膜上，如針腳般七次跨越細(xì)胞膜；另外一部分在細(xì)胞外。由于結(jié)構(gòu)龐大，這類蛋白質(zhì)的結(jié)晶非常困難，所以要清楚看到它的結(jié)構(gòu)難度非常高。去年，吳蓓麗和趙強(qiáng)課題組用一種小分子和一種抗體蛋白，穩(wěn)定住GCGR，看到了它平靜時的模樣。而這次，他們則挑戰(zhàn)更高難度，窺探它被胰高血糖素激活起來的樣子。

　　彈簧棒狀一樣的胰高血糖素是怎樣啟動這個龐然大物的呢？　科學(xué)家在結(jié)構(gòu)解析后推測出了令人吃驚的啟動方式：胰高血糖素會將自己的一頭先伸進(jìn)GCGR細(xì)胞外的那部分，緊接著GCGR就開始挪動整個龐大的身軀———連接細(xì)胞內(nèi)外兩部分的連接肽開始像擰毛巾一樣，從扁平變成卷曲，再帶動整個GCGR去將胰高血糖素抱個滿懷。就這樣，GCGR改變了整個構(gòu)象，從平靜狀態(tài)進(jìn)入激活狀態(tài)，開啟一系列信號分子，最終讓機(jī)體釋放糖原，提升血液中的糖濃度。

　　吳蓓麗說，GCGR是治療2型糖尿病藥物的重要靶點(diǎn)，以前由于不清楚它的結(jié)構(gòu)，使人們對它如何識別信號、轉(zhuǎn)導(dǎo)信息的機(jī)制難以清晰了解，以致目前還沒有以它為靶點(diǎn)的藥物問世。而這個研究則邁出了關(guān)鍵一步。他們剛獲得GCGR高達(dá)3埃的精細(xì)結(jié)構(gòu)，就立刻將它交給研究藥物設(shè)計、藥物化學(xué)、藥物機(jī)理等方向的同事，開始遴選新藥“苗子”。

　　此外，他們還運(yùn)用各種手段，探索GCGR在一系列不同功能狀態(tài)下構(gòu)象的動態(tài)變化，使人們對GCGR的了解不斷深入。

　?。ㄔd于《文匯報》 2018-01-04 01版）