我國的成人2型糖尿病患病人數(shù)超過1億，居全球之首。近日，中科院上海藥物研究所首次測定了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，有助于加快2型糖尿病新藥的開發(fā)。相關(guān)成果于北京時間今晨2時在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表。

　　三個課題組聯(lián)手國際伙伴攻關(guān)

　　胰高血糖素受體參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點，但由于其結(jié)構(gòu)信息的缺失，至今尚無上市藥物。

　　胰高血糖素受體屬于B型GPCR。GPCR 在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中充當(dāng)“信號兵”角色，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據(jù)其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。B型GPCR對于維持體內(nèi)激素平衡至關(guān)重要。這一類GPCR包含兩個結(jié)構(gòu)域，它們共同參與識別細(xì)胞信號。要想獲得穩(wěn)定和完整的蛋白，尤其是與多肽配體結(jié)合的復(fù)合物，難度極大，其結(jié)構(gòu)研究也就極具挑戰(zhàn)性。

　　上海藥物所研究員吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三個課題組聯(lián)手國際伙伴，用兩年半時間篩選了200余種重組蛋白表達載體，去年首次在3埃（1埃=10的負(fù)10次方米）的較高分辨率水平測定了胰高血糖素受體全長蛋白的三維結(jié)構(gòu)，邁出了闡明B型GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的關(guān)鍵一步。

　　在此基礎(chǔ)上，科研團隊再次聯(lián)合攻關(guān)又篩選了幾十種重組蛋白表達載體，成功解析了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。該項目負(fù)責(zé)人吳蓓麗表示：“胰高血糖素受體與其天然配體結(jié)合后，會提升血糖含量。如果能夠阻斷它們的結(jié)合，就可以降低2型糖尿病患者體內(nèi)的血糖水平?！边@一結(jié)構(gòu)的解析，不僅有助于深入理解B型GPCR對細(xì)胞信號分子的識別機制，并且為靶向胰高血糖素受體的藥物設(shè)計提供了迄今為止精度最高的結(jié)構(gòu)模板，將在很大程度上促進2型糖尿病的新藥研發(fā)。

　　首次發(fā)現(xiàn)連接肽顯著變化

　　如果把完整的蛋白比喻成一棵枝繁葉茂的大樹，算是三級結(jié)構(gòu)，那么旁逸斜出的樹枝的具體形狀就算是二級結(jié)構(gòu)。在過去的GPCR結(jié)構(gòu)研究中，二級結(jié)構(gòu)很少發(fā)生顯著變化，一般也就是出現(xiàn)角度的扭轉(zhuǎn)和位置遷移等。此次研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素受體兩個結(jié)構(gòu)域的“橋梁”，也就是連接肽段，在受體結(jié)合多肽配體時發(fā)生了顯著的構(gòu)象變化，其二級結(jié)構(gòu)從平鋪折疊轉(zhuǎn)變?yōu)槁菪仙殡S結(jié)構(gòu)的遷移，使受體的兩個結(jié)構(gòu)域之間的相對取向發(fā)生了巨大變化，從而促進受體與多肽配體的緊密結(jié)合，導(dǎo)致受體激活。該項成果論文的共同作者趙強研究員說：“雖然只含12個氨基酸，但這個連接肽卻發(fā)揮著如此重要的作用，這在過去的GPCR結(jié)構(gòu)研究中從未被發(fā)現(xiàn)過。”

　　這項研究得到上海藥物所、復(fù)旦大學(xué)和上海科技大學(xué)等多個研究組支持。據(jù)悉，全世界共解析了46種GPCR結(jié)構(gòu)，上海藥物所主導(dǎo)測定了7種。

　?。ㄔd于《解放日報》 2018-01-04 07版）