科研人員在武漢P4實驗室做實驗 肖宇宙攝

武漢P4實驗室外景 肖宇宙攝

　　2017年度國家最高科學(xué)技術(shù)獎授予中國工程院院士侯云德，他是中國分子病毒學(xué)的奠基人和基因工程藥物的開創(chuàng)者之一。病毒，這個人類與之爭斗又共存的小東西，究竟有什么特性？防治病毒為什么這么難？隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，又能否利用病毒為我所用？日前，我國首個P4實驗室——武漢國家生物安全（四級）實驗室正式投入運行，完全具備開展高致病性病原微生物實驗室活動資質(zhì)，這讓我們又增添了駕馭病毒的利器。

　　小個頭的寄生物

　　人類認(rèn)識病毒的歷史并不長，僅有120余年?！皞€頭小”是人類對病毒的第一個直觀認(rèn)識。1892年，俄國生物學(xué)家伊凡諾夫斯基發(fā)現(xiàn)：造成煙草花葉病的病原能夠透過細(xì)菌濾器。1898年，荷蘭生物學(xué)家拜耶林克驗證了伊凡諾夫斯基的發(fā)現(xiàn)，并首次明確了病毒的存在：一類比細(xì)菌個頭小，能使植物得病（如煙草花葉?。┑膫魅静≡Ｍ荒?，德國生物學(xué)家萊夫勒發(fā)現(xiàn)病毒也可以引起動物發(fā)病。此后，科學(xué)家們又鑒定出感染人類、昆蟲甚至細(xì)菌的病毒，而這些病毒都是“小個頭”?，F(xiàn)在，借助電子顯微鏡，科學(xué)家早已能夠直接觀察形形色色的病毒：它們絕大多數(shù)的大小只有20納米～200納米，相當(dāng)于雞蛋的一百萬分之一，細(xì)菌的百分之一到十分之一。

　　病毒不僅個頭小，結(jié)構(gòu)也相對簡單，一般由蛋白質(zhì)衣殼包裹核酸遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）組成，有的在衣殼外還會套上“一件脂蛋白面料的囊膜外套”。

　　雖然病毒可以感染幾乎所有的細(xì)菌和動植物，但它們卻算不上完整的生命體——它們自己沒有獨立的代謝和能量轉(zhuǎn)化系統(tǒng)，必須靠感染寄生在其他生命體的活細(xì)胞中，借助細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、“原料”、能量與酶系統(tǒng)生活。

　　基于病毒具有徹底的寄生性，科學(xué)家們判斷病毒的起源要晚于細(xì)胞；又由于病毒和細(xì)胞的遺傳物質(zhì)在表達(dá)調(diào)控和序列上有一定的相似性，科學(xué)家們推測病毒可能是由細(xì)胞或細(xì)胞組分演化而來。

　　經(jīng)過億萬年的進(jìn)化，自然界產(chǎn)生了林林總總的病毒。雖然它們看上去形態(tài)各異，但是科學(xué)家們還是給它們排了個隊。最經(jīng)典的分類方法由諾貝爾獎得主、美國著名科學(xué)家戴維·巴爾的摩建立，其分類依據(jù)是不同病毒遺傳物質(zhì)不同、產(chǎn)生信使RNA（mRNA）的方式不同。這種分類方法既找準(zhǔn)了病毒生命周期中必經(jīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而且也非常簡潔，數(shù)千種病毒被分為7類：雙鏈DNA病毒、單鏈DNA病毒、雙鏈RNA病毒、正義單鏈RNA病毒、反義單鏈RNA病毒、單鏈RNA反轉(zhuǎn)錄病毒和雙鏈DNA反轉(zhuǎn)錄病毒。

　　防治病毒難在哪里

　　防治病毒難，首先難在病毒的差異性很強(qiáng)，即便同一類病毒也有很大差異、致病能力也大相徑庭。雙鏈DNA病毒中的成員就很好地體現(xiàn)了這一點。痘病毒科病毒屬于雙鏈DNA病毒，這一科的病毒中有個大名鼎鼎的成員——天花病毒。天花病毒能導(dǎo)致烈性疾病、甚至致死，歷史上曾有數(shù)億人死于天花病毒感染。值得慶幸的是，在世界各國的共同努力下，世界衛(wèi)生組織已于1979年宣布全世界已經(jīng)消滅了天花病毒。

　　腺病毒科的病毒也屬于雙鏈DNA病毒，但是這一科病毒的致病力就要比天花病毒差多了。冬春季節(jié)易爆發(fā)的腺病毒會造成呼吸道、消化道等黏膜部位的感染，一般出現(xiàn)急性發(fā)熱、咽喉疼痛、結(jié)膜炎、腹瀉等癥狀，體質(zhì)較好的患者癥狀則非常輕微，能夠自愈。

　　同屬雙鏈DNA病毒的還有乳多空病毒科和皰疹病毒科的病毒，這其中的人乳頭瘤病毒、EB病毒、卡波西肉瘤病毒分別是導(dǎo)致人類宮頸癌、鼻咽癌和卡波西肉瘤的重要病因。不過，這些病毒感染人體后一般具有自限性或處于靜止?fàn)顟B(tài)，不引起明顯的臨床癥狀，僅有少數(shù)感染者可能由于免疫力下降等原因造成持續(xù)感染而發(fā)病。

　　其次，病毒又特別容易變異，疫苗和藥物需要不斷更新?lián)Q代。病毒結(jié)構(gòu)簡單，基因組復(fù)制時缺少嚴(yán)格的校對機(jī)制，某些病毒在傳播過程中還有可能發(fā)生重組，所以變異比較常見。變異導(dǎo)致了基因組序列的差異，這些差異使同一類病毒表現(xiàn)出不同特點，甚至可以使同一種病毒分出高致病力的病毒株和低致病力的病毒株。

　　正義單鏈RNA病毒就是一類容易變異的病毒，其中的許多成員與人類的疾病密切相關(guān)，例如我國強(qiáng)制免疫的脊髓灰質(zhì)炎病毒和人流行性乙型腦炎病毒就屬此類。此外，多種近年來關(guān)注度比較高的病毒也屬于正義單鏈RNA病毒，比如手足口病的傳染病原腸道病毒71型、寨卡病毒、非典型肺炎綜合征病毒等。這些病毒近年來致病力變強(qiáng)、出現(xiàn)從動物到人類的跨宿主傳播風(fēng)險，也是因為其基因組中影響致病能力和感染宿主能力的關(guān)鍵位點發(fā)生了變異。

　　病毒學(xué)家們一直致力于發(fā)現(xiàn)病毒基因組中與病毒致病能力有關(guān)的變異位點，掌握影響病毒致病能力強(qiáng)弱的機(jī)制，并密切監(jiān)視自然界中病毒的變異及進(jìn)化情況，研發(fā)有針對性的疫苗或藥物。

　　改造和利用病毒的嘗試

　　病毒危害人類和動植物的健康，但也并非一無是處。

　　首先，有些病毒促成了生命科學(xué)中很多重要規(guī)律的發(fā)現(xiàn)，歷年諾貝爾獎中至少有14項頒給了與病毒有關(guān)的研究。由于病毒的組成和結(jié)構(gòu)相對簡單、容易操作，科學(xué)家們常常先從病毒學(xué)的研究中受到啟發(fā)，進(jìn)而管窺到自然界的奧秘。比如，霍華德·特明、戴維·巴爾的摩從病毒中發(fā)現(xiàn)反轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象，完善了生命的“中心法則”。又比如，彼特·杜赫提、羅夫·辛格納吉在研究體內(nèi)免疫細(xì)胞對病毒的識別時，發(fā)現(xiàn)了決定器官移植時是否排斥的主要組織相容性復(fù)合體，為免疫遺傳學(xué)奠定了基礎(chǔ)。

　　其次，我們也可以利用病毒以毒攻毒。比如，脊髓灰質(zhì)炎病毒是引起小兒麻痹癥的元兇，為了預(yù)防這種病毒，要給幼兒吃一種糖丸，而這種糖丸就是一類安全有效的減毒活疫苗——其有效成分就是基因組變異后毒力減弱的病毒株。糖丸疫苗自20世紀(jì)60年代由美國科學(xué)家阿爾伯特·沙濱發(fā)明后廣泛應(yīng)用，有效降低了全球小兒麻痹癥的發(fā)病率。

　　最后，我們也可以改造和利用病毒，攻克其他疾病。病毒基因組上有許多功能強(qiáng)大的遺傳元件，利用這些遺傳元件，科學(xué)家們設(shè)計了各式各樣的載體，成為實驗室里不可或缺的分子生物學(xué)工具。我們將病毒基因組中的致病成分刪除、替換上外源基因，病毒就變成了運載基因的“小汽車”。今天，這些“小汽車”已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床，治療某些遺傳性疾病和腫瘤。

　　此外，病毒中有一些成員能選擇性地感染并殺死腫瘤細(xì)胞。正義單鏈RNA病毒中的塞尼卡病毒就是一種天然的溶瘤病毒，它們作為生物類抗腫瘤藥物在治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、小細(xì)胞肺癌等腫瘤方面潛力巨大。噬菌體是能夠感染、殺滅細(xì)菌的病毒，利用噬菌體進(jìn)行細(xì)菌污染或感染的防治，可減少抗生素、消毒劑的使用，避免細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，也更加綠色環(huán)保。

　　病毒在不斷進(jìn)化，但人類認(rèn)識、改造病毒的探索也不會止步。我們相信，在科學(xué)家、醫(yī)護(hù)工作者和民眾的共同努力下，人類對病毒性疾病的防控會越來越得力，改造病毒的能力也會越來越強(qiáng)，將為人類帶來更多福祉。

　　（作者：姜韶東，單位：中國科學(xué)院感染與免疫重點實驗室）

　　（原載于《光明日報》 2018-01-11 13版）