國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》日前發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)和王明偉團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖團(tuán)隊(duì)以及美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)的合作研究成果——應(yīng)用冷凍電鏡技術(shù)精準(zhǔn)解析了1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）與Gs蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其長(zhǎng)效激活狀態(tài)下的分子動(dòng)力學(xué)機(jī)制，為創(chuàng)制治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能減退癥和惡病質(zhì)等疾病的新藥奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
　　甲狀旁腺激素（PTH）是一種典型的內(nèi)分泌激素，是調(diào)節(jié)血鈣水平的關(guān)鍵因子，對(duì)維持肌體離子穩(wěn)態(tài)和骨骼健全至關(guān)重要。PTH與在骨細(xì)胞和腎臟細(xì)胞中高表達(dá)的B類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族成員PTH1R特異性結(jié)合后，可激活下游信號(hào)通路，調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝。因此，PTH1R是公認(rèn)的骨質(zhì)疏松癥治療靶點(diǎn)，相關(guān)藥物已應(yīng)用于臨床。
　　為精準(zhǔn)解析PTH1R，上述團(tuán)隊(duì)的科研人員在徐華強(qiáng)和王明偉的分工協(xié)調(diào)下密切合作、刻苦攻關(guān)，先后突破了受體表達(dá)量低、蛋白穩(wěn)定性差和復(fù)合物形成難等技術(shù)瓶頸，獲得了長(zhǎng)效配體LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白結(jié)合的復(fù)合物，并解析了其三維結(jié)構(gòu)。
　　這是首次報(bào)道的全長(zhǎng)激活狀態(tài)PTH1R的立體結(jié)構(gòu)，以及首個(gè)處于長(zhǎng)時(shí)激活狀態(tài)下的GPCR三維結(jié)構(gòu)，并同時(shí)闡明了持續(xù)激活時(shí)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）信號(hào)的傳導(dǎo)機(jī)理。由于復(fù)合物結(jié)構(gòu)的高分辨率，科研人員還意外發(fā)現(xiàn)了許多有序排列的脂質(zhì)和膽固醇分子圍繞在受體跨膜區(qū)，這種現(xiàn)象可能具有穩(wěn)定受體構(gòu)象的效應(yīng)。
　　既往研究推測(cè)，內(nèi)源性配體通過“兩步模式”結(jié)合并激活B類GPCR。然而，人們對(duì)配體如何從受體上解離卻知之甚少。甲狀旁腺激素既能快速激活其受體，又可迅速解離?？蒲腥藛T借助長(zhǎng)效激動(dòng)劑延長(zhǎng)了其在受體上的停留時(shí)間，隨后通過精巧細(xì)致的三維分類技術(shù)捕捉到了配體從受體上解離的過程。該研究成果增進(jìn)了我們對(duì)B類GPCR分子識(shí)別機(jī)制的認(rèn)識(shí)。
　?。ㄔd于《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》 2019-05-18 07版）