邵峰（右一）課題組正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)討論。邵峰供圖
　　日前，中國(guó)科學(xué)院院士、北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰課題組在《科學(xué)》報(bào)道，毒性淋巴細(xì)胞分泌的顆粒酶A可直接切割和活化Gasdermin B蛋白，誘導(dǎo)靶細(xì)胞發(fā)生焦亡。這條通路的激活可以顯著促進(jìn)小鼠對(duì)腫瘤的免疫清除。
　　細(xì)胞焦亡是近年來(lái)被證實(shí)和廣泛關(guān)注的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。2014年至2017年間，邵峰課題組的研究重新定義了焦亡的概念。2018年細(xì)胞死亡命名委員會(huì)將焦亡修正為：一種依賴于Gasdermin（GSDM）家族蛋白形成質(zhì)膜膜孔的可調(diào)控的細(xì)胞壞死，細(xì)胞焦亡有時(shí)但并不總因炎癥性caspase的活化而完成。
　　邵峰在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》專訪時(shí)表示，GSDM家族蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡為腫瘤免疫治療藥物研發(fā)提供了新的思路，GSDM家族蛋白也成為潛在的腫瘤免疫治療的生物標(biāo)志物，這類蛋白的激動(dòng)劑很有可能成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新方向。
　　焦亡背后有故事
　　在早期研究中，這種因細(xì)菌毒素而引起的細(xì)胞死亡一直被誤認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的一種。2001年后，研究人員開(kāi)始意識(shí)到，這種伴隨著炎性進(jìn)展的細(xì)胞死亡，是一種裂解性死亡，在形態(tài)學(xué)上與經(jīng)典的細(xì)胞凋亡有明顯差異，并將這種細(xì)胞死亡命名為焦亡。
　　2015年，邵峰團(tuán)隊(duì)鑒定出細(xì)胞焦亡特異性的關(guān)鍵效應(yīng)分子Gasdermin D（GSDMD），當(dāng)機(jī)體的免疫受體識(shí)別細(xì)菌感染信號(hào)后，會(huì)通過(guò)caspase1/11等蛋白酶切割并活化GSDMD，誘發(fā)細(xì)胞焦亡，激活抗細(xì)菌免疫反應(yīng)。
　　2016年，他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD以及整個(gè)GSDM家族蛋白（GSDMA～E）被活化后會(huì)在細(xì)胞膜上打孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞同時(shí)釋放出炎癥因子等物質(zhì)。該研究澄清了細(xì)胞焦亡是裂解性細(xì)胞死亡的本質(zhì)，焦亡過(guò)程中會(huì)發(fā)生細(xì)胞膜通透直至破裂。而在傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中，細(xì)胞膜不僅不會(huì)發(fā)生通透，還會(huì)翻出一個(gè)信號(hào)分子，誘發(fā)巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的及時(shí)清除。因此焦亡和凋亡是性質(zhì)相反的兩種細(xì)胞死亡方式。
　　“也就是說(shuō)，細(xì)胞焦亡通過(guò)炎性物質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，向整個(gè)機(jī)體發(fā)出‘警示和動(dòng)員”信號(hào)，而細(xì)胞凋亡是一種‘安靜’的死亡，介導(dǎo)正常的生理發(fā)育過(guò)程?！鄙鄯迮e例，“蝌蚪變青蛙的發(fā)育過(guò)程中其尾巴會(huì)消失，此過(guò)程中細(xì)胞的死亡是凋亡，它不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生其他影響，更不會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。”
　　焦亡或能抗腫瘤
　　除GSDMD外，其他的GSDM蛋白如何被激活尚不清楚?！叭绻蜗蟮貙SDM家族蛋白看成一個(gè)個(gè)‘小炸彈’，它們都能‘炸開(kāi)’細(xì)胞膜，只不過(guò)每個(gè)‘小炸彈’的‘引爆’方式不同。因此，我們需要探索每個(gè)‘小炸彈’的‘引爆’方式，也就是GSDM家族蛋白的活化機(jī)制。”邵峰說(shuō)。
　　2017年，邵峰課題組曾在《自然》報(bào)道，GSDME能夠被caspase-3切割而釋放其膜打孔活性。此前，caspase-3一直被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的標(biāo)志，響應(yīng)各種內(nèi)源和外源信號(hào)，GSDME的活化機(jī)制說(shuō)明細(xì)胞焦亡在非感染性的生物過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。
　　今年3月，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院和波士頓兒童醫(yī)院教授Judy Lieberman及其實(shí)驗(yàn)室博士張志斌在《自然》報(bào)道，毒性淋巴細(xì)胞（包括殺傷性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）分泌的顆粒酶B能通過(guò)caspase-3間接或直接切割活化GSDME，誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生焦亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
　　邵峰表示，這些研究證明，毒性淋巴細(xì)胞可以通過(guò)GSDM家族蛋白介導(dǎo)的焦亡而殺死靶細(xì)胞，是機(jī)體細(xì)胞免疫的重要效應(yīng)機(jī)制。鑒于殺傷性T細(xì)胞通過(guò)顆粒酶殺死靶細(xì)胞也是腫瘤免疫的執(zhí)行機(jī)制，因此，GSDM蛋白也成為腫瘤免疫治療的潛在靶點(diǎn)。
　　同期《自然》也報(bào)道了邵峰與北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院特聘研究員劉志博的合作研究，他們通過(guò)新型生物正交體系發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡可以誘發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種全新的化學(xué)生物學(xué)方法，首先將活化的GSDM蛋白連接和錨定在納米顆粒上，利用納米顆粒的特殊性質(zhì)，把GSDM蛋白帶到小鼠腫瘤組織內(nèi)。隨后，研究人員給小鼠注入一種特殊的化學(xué)小分子，該小分子可以打開(kāi)GSDM和納米顆粒的連接，釋放出GSDM蛋白并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上打孔，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡。
　　研究人員發(fā)現(xiàn)，同時(shí)注射了帶有GSDM的納米顆粒和化學(xué)小分子的小鼠體內(nèi)的腫瘤幾乎完全消失。
　　雖然小鼠的腫瘤被全部清除，但這并不是因?yàn)樗械哪[瘤細(xì)胞都發(fā)生了焦亡。邵峰強(qiáng)調(diào)：“事實(shí)上，大概只有15%的腫瘤細(xì)胞內(nèi)的GSDM蛋白被激活?！边@些少部分腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡后，由于釋放了一些炎癥因子，進(jìn)而會(huì)激活很強(qiáng)的T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
　　“雖然只有15%，但這足以有效改變腫瘤免疫微環(huán)境?！鄙鄯灞硎?，該研究是第一次以強(qiáng)有力的直接實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示腫瘤細(xì)胞焦亡可以很強(qiáng)地激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
　　腫瘤免疫治療的新希望
　　免疫治療被認(rèn)為是讓腫瘤“治愈”成為可能的新興癌癥治療方法。細(xì)胞焦亡的研究表明，如果能讓腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，或者想辦法讓T細(xì)胞通過(guò)焦亡的方式殺死腫瘤細(xì)胞，將是腫瘤免疫治療的一個(gè)潛在有效方法。
　　GSDM家族中，GSDMD蛋白在各種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，其他的GSDM蛋白則在消化道和皮膚等組織中的表達(dá)水平相對(duì)較高。Lieberman和邵峰團(tuán)隊(duì)的研究也發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞有時(shí)會(huì)傾向于將某些GSDM蛋白的表達(dá)降低或沉默掉，或是通過(guò)突變使其喪失介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能。
　　“也就是說(shuō)，癌細(xì)胞有時(shí)會(huì)把‘小炸彈’扔掉或廢掉，因?yàn)檫@些‘小炸彈’萬(wàn)一被‘引爆’了，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)是不利的?！庇腥さ氖牵珿SDMD在絕大部分腫瘤中都維持了高水平的表達(dá)，邵峰表示，如果有一個(gè)小分子，可以活化GSDM家族蛋白，特別是GSDMD，那么就有可能將該小分子開(kāi)發(fā)成藥物，“引爆”腫瘤細(xì)胞中的“小炸彈”。
　　雖然開(kāi)發(fā)這樣的藥物一般需要很長(zhǎng)時(shí)間，但邵峰希望這些基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)能盡快被應(yīng)用到臨床腫瘤治療中，造福病人。
　　目前，邵峰正和相關(guān)醫(yī)生以及臨床方面的專家開(kāi)展合作，積極探索將GSDM家族蛋白開(kāi)發(fā)成腫瘤免疫治療生物標(biāo)志物的可能性。
　　現(xiàn)有的免疫治療藥物只在少數(shù)幾種癌癥中顯示出療效，且響應(yīng)率一般不足20%。對(duì)于很多類型的癌癥，接受免疫治療的病人群體在預(yù)后上顯示不出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。邵峰推測(cè)，如果能選擇和針對(duì)GSDM蛋白高表達(dá)的癌癥患者進(jìn)行免疫治療，也許能更容易看到治療效果。
　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.aaz7548
　?。ㄔd于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 2020-05-19 第4版 綜合)