科學(xué)家用小鼠建立的一個(gè)模型可以精確描繪不同細(xì)胞對(duì)脊髓損傷的反應(yīng)，從而幫助開(kāi)發(fā)脊髓損傷新療法。相關(guān)研究成果6月19日發(fā)表于《自然》。研究人員用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，通過(guò)RNA測(cè)序和其他細(xì)胞生物學(xué)數(shù)據(jù)，繪制了脊髓圖譜。在此基礎(chǔ)上，他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)小鼠脊髓損傷的四維模型，該模型顯示了近50萬(wàn)個(gè)脊髓細(xì)胞如何隨著時(shí)間的推移對(duì)不同嚴(yán)重程度的損傷做出反應(yīng)，有望為研究人員解決懸而未決的問(wèn)題?！叭绻阒兰顾枭系拿恳粋€(gè)細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)，就可以利用這些知識(shí)開(kāi)發(fā)量身定制、基于機(jī)制的療法。”瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家Mark Anderson說(shuō)。在脊髓受傷的1天、4天、7天、14天、30天和60天取樣后，研究人員分別檢查了52只受傷和未受傷小鼠的脊髓切片。研究人員的分析涉及18種實(shí)驗(yàn)性脊髓損傷情況，包括不同類型的損傷和嚴(yán)重程度。他們使用RNA測(cè)序工具探索了482825個(gè)細(xì)胞如何隨時(shí)間的推移對(duì)損傷做出反應(yīng)。脊髓和大腦一樣，是由脆弱的組織構(gòu)成的，這些組織通過(guò)限制免疫細(xì)胞進(jìn)入的物理屏障與身體免疫系統(tǒng)隔離開(kāi)。但是當(dāng)脊髓受損時(shí)，身體的免疫細(xì)胞會(huì)滲透到損傷部位并激活炎癥反應(yīng)。這樣可以使損傷部位免受感染，但也會(huì)影響愈合，使損傷更為嚴(yán)重。研究人員發(fā)現(xiàn)，在受傷后的7到14天內(nèi)，血流量會(huì)達(dá)到峰值。他們還注意到，損傷會(huì)立即損害形成血液-脊髓屏障和蛛網(wǎng)膜屏障的細(xì)胞功能。蛛網(wǎng)膜屏障是一種覆蓋脊髓的保護(hù)膜。研究表明，在損傷后的前4天，與這些屏障功能障礙相關(guān)的基因越來(lái)越多地被激活，但在第七天，它們的表達(dá)開(kāi)始減少。研究人員還比較了年輕和年老小鼠對(duì)損傷的細(xì)胞反應(yīng)。當(dāng)脊髓損傷發(fā)生時(shí)，被稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的特化細(xì)胞在脊髓病變周?chē)纬梢粚颖”〉倪吔纾⑵浞忾]以保護(hù)鄰近組織。這些保護(hù)性屏障在傷口修復(fù)和恢復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在年老小鼠中，星形膠質(zhì)細(xì)胞失去了對(duì)損傷的反應(yīng)能力，并無(wú)法在病變周?chē)纬杀Ｗo(hù)邊界，但在年輕小鼠中卻沒(méi)有發(fā)生這樣的情況。Anderson說(shuō)：“通過(guò)觀察組織學(xué)圖像，你可以用肉眼看到，這些屏障在年輕小鼠身上形成得非常牢固，但在年老小鼠身上則功能完全失調(diào)。”結(jié)果，年齡較大的小鼠病變更大，神經(jīng)元損失更大，免疫細(xì)胞侵襲也更大。此外，它們從脊髓損傷中恢復(fù)的能力也降低了，導(dǎo)致功能損傷和癱瘓。利用圖譜中的發(fā)現(xiàn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種基因療法，以促進(jìn)年老小鼠脊髓損傷后的傷口修復(fù)。他們使用一種病毒將編程表達(dá)了3種生長(zhǎng)因子（EGF、FGF2和VEGF）的基因輸送到脊髓細(xì)胞。這些蛋白質(zhì)可以促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和形成血脊屏障的細(xì)胞的生長(zhǎng)。在脊髓損傷前兩天將其注射到年老小鼠的下胸脊髓后，這項(xiàng)治療增加了形成邊界的星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，減少了有害免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)，并有助于恢復(fù)血脊屏障的完整性。結(jié)果，接受治療的小鼠脊髓損傷更小、更可控，并且恢復(fù)了行走能力，這與經(jīng)歷過(guò)類似損傷的年輕小鼠是一樣的。研究人員表示，該研究中的基因治療部分提供了原則性證據(jù)，但他們警告說(shuō)，這種方法在用于類似損傷的人類之前，還需要做更多工作。美國(guó)波士頓大學(xué)的醫(yī)學(xué)工程師Timothy OShea說(shuō)，一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)將是控制基因治療效果的持續(xù)時(shí)間，確定實(shí)施此類治療的最佳時(shí)間也至關(guān)重要。相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07504-y