依托深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院和籌劃中的深圳市腦解析與腦模擬重大科技設(shè)施研究平臺(tái)，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所、美國(guó)麻省理工學(xué)院、中山大學(xué)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)等國(guó)際團(tuán)隊(duì)合作攻關(guān)，在自閉癥非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的研制上取得新突破。6月13日，相關(guān)成果“Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques”以長(zhǎng)文形式發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）上。

　　自閉癥是一種嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育性疾病，目前中國(guó)自閉癥患者已超1000萬(wàn)，且患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。自閉癥的發(fā)生機(jī)制目前仍不清楚，在嚙齒類(lèi)模型上發(fā)展出的藥物在臨床試驗(yàn)中無(wú)一成功，能夠服務(wù)于針對(duì)自閉癥的新藥研發(fā)、高度模擬人類(lèi)自閉癥癥狀的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型一直以來(lái)是自閉癥研究領(lǐng)域的瓶頸。因此，利用在大腦結(jié)構(gòu)與功能方面與人類(lèi)更加接近的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，構(gòu)建模擬人類(lèi)自閉癥的動(dòng)物模型，極有可能會(huì)突破這一瓶頸，促進(jìn)更好的藥物和基因療法的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。

　　深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所周暉暉團(tuán)隊(duì)與美國(guó)麻省理工學(xué)院Robert Desimone、馮國(guó)平團(tuán)隊(duì)，中山大學(xué)項(xiàng)鵬團(tuán)隊(duì)，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)楊世華團(tuán)隊(duì)，借助CRISPR基因編輯系統(tǒng)在獼猴上成功改造了與自閉癥高度相關(guān)的SHANK3基因。該基因的缺失或突變會(huì)導(dǎo)致大腦神經(jīng)元發(fā)育不成熟、神經(jīng)連接減少，個(gè)體表現(xiàn)出社交回避、刻板行為等自閉癥癥狀。

　　研究人員將CRISPR組分注射入受精的獼猴卵中，并通過(guò)代孕猴成功產(chǎn)生了攜帶SHANK3突變的獼猴。分析發(fā)現(xiàn)突變猴表現(xiàn)出與自閉癥患者相似的行為特征，如睡眠紊亂、重復(fù)性刻板行為增加以及社會(huì)交互減少。在觀看社會(huì)性刺激時(shí)，突變猴呈現(xiàn)異常的眼運(yùn)動(dòng)模式以及長(zhǎng)潛伏期的瞳孔反應(yīng)，這些表現(xiàn)與自閉癥患者高度一致。MRI掃描進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)突變猴大腦結(jié)構(gòu)和功能均存在與自閉癥患者相似的異常。結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為灰質(zhì)體積的降低，功能上表現(xiàn)為腦區(qū)間（如后扣帶回與內(nèi)側(cè)前額葉之間）長(zhǎng)程連接減少，局部連接增強(qiáng)。

　　該項(xiàng)研究證明了新型轉(zhuǎn)基因自閉癥靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型的成功建立，為更加深入地理解自閉癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制并開(kāi)發(fā)更具轉(zhuǎn)化價(jià)值的治療手段提供了更好的研究基礎(chǔ)。

　　該工作獲得中國(guó)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院對(duì)外合作計(jì)劃、中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金、帕特里克·J·麥戈文基金及深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)等的支持。

　　論文鏈接 

　　SHANK3基因突變猴表現(xiàn)出自閉癥相關(guān)癥狀。A：SHANK3基因編輯示意圖；B：突變猴社會(huì)交互減少；C：社會(huì)性刺激下突變猴眼運(yùn)動(dòng)異常；D：SHANK3基因突變導(dǎo)致大腦長(zhǎng)程連接減弱，局部連接增強(qiáng)。