近10年來，靶向腫瘤代謝異常成為抗腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域備受關(guān)注的研究方向之一。當(dāng)前，針對十余個(gè)代謝酶靶點(diǎn)的數(shù)十個(gè)小分子抑制劑正處在臨床前和臨床研究中。其中，靶向異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）突變的抑制劑已經(jīng)分別于2017年和2019年被美國FDA批準(zhǔn)用于攜帶有IDH2和IDH1突變的急性髓性白血病的治療，代表了腫瘤代謝抑制劑的率先突破。然而，除IDH抑制劑外，大多數(shù)代謝酶抑制劑的治療獲益并不明確，在臨床前研究中抗腫瘤效果就差強(qiáng)人意。GLUT1、MCT1、LDHA、FASN等備受關(guān)注的代謝靶點(diǎn)，歷經(jīng)多年的探索，尚無藥物在臨床研究中取得顯著突破。

　　腫瘤的代謝異質(zhì)性（Metabolic heterogeneity）是造成上述困境的最重要的因素之一。代謝異質(zhì)性是指不同腫瘤或同一腫瘤組織內(nèi)部的代謝特征的顯著差異，是腫瘤異質(zhì)性的重要內(nèi)容，主要受不同基因型或微環(huán)境的驅(qū)動(dòng)所致。腫瘤代謝異質(zhì)性廣泛存在；然而，大多數(shù)腫瘤代謝抑制劑在抗腫瘤研究時(shí)，缺乏敏感群體遴選依據(jù)，導(dǎo)致獲益甚微。

　　中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員黃敏近年來致力于探索腫瘤代謝抑制劑研發(fā)，前期發(fā)現(xiàn)了一系列代謝酶抑制劑及相關(guān)的用藥方案。在代謝抑制劑研發(fā)的過程中，面對代謝抑制劑敏感群體不明的治療困境，提出了從臨床現(xiàn)有的分子分型入手，建立癌基因與代謝依賴性關(guān)系的研究策略。與廈門大學(xué)教授林樹海合作，團(tuán)隊(duì)聚焦分子分型清晰的非小細(xì)胞肺癌，從受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）入手，綜合運(yùn)用多種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，闡明了不同RTK驅(qū)動(dòng)腫瘤的代謝依賴性及其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的分子機(jī)制，系統(tǒng)證實(shí)了EGFR突變和FGFR擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)腫瘤的代謝弱點(diǎn)。其中，EGFR突變腫瘤高度依賴絲氨酸合成通路，而FGFR擴(kuò)增腫瘤依賴乳酸合成。研究還利用人源腫瘤組織來源移植瘤PDX模型，證實(shí)了EGFR突變和FGFR擴(kuò)增作為絲氨酸代謝和乳酸合成抑制劑敏感標(biāo)志物的可行性，為同類代謝抑制劑的個(gè)性化治療提供了重要信息，為代謝抑制劑敏感群體研究提供了新的思路。

　　上述工作于6月20日以Identification of metabolic vulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer 為題，發(fā)表于《自然-通訊》（Nature Communications）雜志。該研究得到科技部港澳臺科技國際合作專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體項(xiàng)目和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(A類)等的大力支持。

　　論文鏈接

FGFR和EGFR驅(qū)動(dòng)的代謝依賴性