慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是導(dǎo)致我國肝癌發(fā)生的最主要原因，約85%的肝癌患者攜帶HBV感染標(biāo)志。肝癌的發(fā)生發(fā)展是一個非常復(fù)雜的生物學(xué)過程，受到機體的系統(tǒng)性調(diào)控，基因突變會對HBV相關(guān)肝癌的表型產(chǎn)生怎樣的影響，目前這方面的研究報道較少，亟待深入探究。同時，新藥研究需要進行“源頭創(chuàng)新”，對肝癌的精準(zhǔn)分子分型及分型相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)進行研究，將有助于肝癌的個性化藥物研發(fā)。10月3日，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉課題組和中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所高大明課題組合作的最新成果“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”。該研究對159例感染HBV的肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的癌組織和配對癌旁肝組織樣本進行了蛋白基因組（proteogenomics）研究，通過檢測和整合分析基因突變、拷貝數(shù)變異、基因表達譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組等多維度數(shù)據(jù)，完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的發(fā)生和發(fā)展機制，為肝癌的精準(zhǔn)分型與個體化治療、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷提供了新的思路和策略。
　　首先，該研究揭示了我國肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處。馬兜鈴酸被世界衛(wèi)生組織列為1類致癌物，該研究發(fā)現(xiàn)35%的樣本中含有馬兜鈴酸誘導(dǎo)的基因突變“指紋”，且突變“指紋”與腫瘤突變負(fù)荷增高、微環(huán)境免疫耐受顯著相關(guān)，提示了免疫治療對該類肝癌的潛在價值，說明了基于中國人肝癌數(shù)據(jù)開展臨床轉(zhuǎn)化研究的必要性。通過深入分析染色體拷貝數(shù)變異，揭示染色體4q和16q的缺失會通過反式效應(yīng)（trans effect）影響細(xì)胞周期相關(guān)蛋白并促進肝癌的發(fā)生發(fā)展。
　　其次，根據(jù)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)可以將肝癌患者分為三個亞型，分別為代謝驅(qū)動型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動型，這三個亞型與基因組穩(wěn)定性、癌栓的有無、甲胎蛋白豐度及RB1和TSC2基因突變等特征顯著相關(guān)。更重要的是，三個亞型的臨床預(yù)后顯著不同，且其預(yù)后價值不依賴于臨床上常用的TNM分期，有望為肝癌的個性化精準(zhǔn)治療和臨床預(yù)后判斷提供指導(dǎo)。
　　最后，該研究還系統(tǒng)地揭示了代謝異常在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用。作者發(fā)現(xiàn)，80.3%的肝臟特異性的蛋白質(zhì)在腫瘤中表達下調(diào)，主要參與糖異生、解毒和尿素-氨代謝等肝臟特異性的代謝通路，而膽固醇代謝的關(guān)鍵酶和谷氨酰胺代謝相關(guān)蛋白在腫瘤中表達上調(diào)。這些數(shù)據(jù)揭示在感染HBV的HCC腫瘤中，肝臟特異性的功能發(fā)生代謝重編程。該研究還從多組學(xué)層次系統(tǒng)性闡釋了各種細(xì)胞代謝和信號通路在肝癌中的變化趨勢，其中糖酵解和脂肪酸代謝在癌中整體上調(diào)，膽汁酸代謝整體下調(diào)。作為肝癌最常見的突變基因之一，CTNNB1突變型和野生型肝癌之間的蛋白質(zhì)和磷酸化差異主要聚集于代謝通路。分析發(fā)現(xiàn)果糖二磷酸醛縮酶A（ALDOA）的磷酸化與CTNNB1突變相關(guān)。機制研究表明，ALDOA磷酸化可以增強肝癌細(xì)胞的糖代謝，進而促進肝癌的生長成瘤，且ALDOA的活性對于CTNNB1突變的肝癌細(xì)胞的增殖非常重要。因此，靶向調(diào)控代謝通路在肝癌防治中或?qū)l(fā)揮重要的作用。
　　該研究是國際首次按照最高標(biāo)準(zhǔn)對乙肝相關(guān)肝癌的大隊列臨床樣本進行的全景式多層次分析，不僅有新的有生物學(xué)意義的發(fā)現(xiàn)，而且產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大肝癌基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，從而有力推動肝癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。這也是繼年初中科院院士賀福初、研究員錢小紅和中科院院士樊嘉團隊在Nature發(fā)表蛋白組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)早期肝癌新藥物靶點的研究之后，我國科學(xué)家運用系統(tǒng)生物學(xué)方法在肝癌研究領(lǐng)域的最新力作。
　　樊嘉、周虎和高大明為論文共同通訊作者，中山醫(yī)院教授高強、上海藥物所博士朱洪文、中山醫(yī)院博士董良慶、至本醫(yī)學(xué)博士施巍煒及生化與細(xì)胞所博士研究生陳然為論文共同第一作者。此外，該研究得到CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）主任Henry Rodriguez、美國貝勒醫(yī)學(xué)院教授章冰、華盛頓大學(xué)基因研究所教授Li Ding、美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院教授Pei Wang、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授劉延盛的大力支持。該研究依托于上海藥物所公共技術(shù)服務(wù)中心的重大科研產(chǎn)出，得到中科院先導(dǎo)專項、科技部重點研發(fā)計劃和中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點實驗室等的資助。
　　論文鏈接
　　肝癌的蛋白基因組研究