6月21日，《柳葉刀》旗下子刊EBioMedicine在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高鑫課題組的合作研究成果Thrombospondin 1 improves hepatic steatosis in diet-induced insulin-resistant mice and is associated with hepatic fat content in humans，該研究發(fā)現(xiàn)凝血酶敏感蛋白1（Thbs1）是一種人類非酒精性脂肪肝的新型生物標(biāo)志物，并揭示外源Thbs1重組蛋白通過脂質(zhì)合成途徑調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)沉積與脂肪肝的新機制。
　　目前，非酒精性脂肪肝缺乏有效的治療手段，脂肪肝的發(fā)生發(fā)展與血液循環(huán)中分泌蛋白的合成密切相關(guān)。Thbs1屬于細(xì)胞外基質(zhì)凝血酶敏感蛋白（Thbs）家族，最早從血小板中發(fā)現(xiàn)，能夠形成同源三聚體與細(xì)胞表面受體CD36、CD47及凝集素受體等相互結(jié)合，具有抗血管新生、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、TGF-β激活以及免疫調(diào)節(jié)等生物學(xué)功能。但是，Thbs1在糖脂代謝領(lǐng)域中的生物學(xué)功能有待闡明。
　　李于課題組與高鑫課題組聯(lián)合培養(yǎng)的研究生白金運等，發(fā)現(xiàn)在肝活檢明確診斷的脂肪肝患者中，血清Thbs1水平明顯升高，而在接受降肝脂治療后，患者血清Thbs1水平明顯降低。外源性重組Thbs1蛋白可以抑制高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)合成從而改善脂肪肝。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Thbs1對上述脂質(zhì)合成途徑的抑制作用在CD36受體基因敲除的小鼠肝原代細(xì)胞中消失，表明Thbs1可能通過作用于CD36受體發(fā)揮抑制脂質(zhì)過度合成的作用。研究發(fā)現(xiàn)，Thbs1的多肽類似物ABT-526同樣具有抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的作用。這些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了非酒精性脂肪肝的新型生物標(biāo)志物與潛在治療靶點，具有臨床轉(zhuǎn)化潛質(zhì)。
　　綜上所述，該研究指出（1）分泌蛋白Thbs1可能作為非酒精性脂肪肝的新型生物標(biāo)志物；（2）外源給予Thbs1可通過抑制脂質(zhì)從頭合成途徑改善肝臟脂質(zhì)沉積；（3）其改善脂肪肝的作用可能是通過CD36受體介導(dǎo)；（4）Thbs1多肽類似物ABT-526具有抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)合成的作用。該研究為非酒精性脂肪肝的診斷和治療提供了新思路。
　　該研究合作單位包括復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院等研究機構(gòu)。研究工作得到國家科技部重點研發(fā)計劃、國家衛(wèi)生健康委員會、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等的支持。
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　　Thbs1作為非酒精性脂肪肝的新型生物標(biāo)志物與治療靶點的作用機制示意圖
　　循環(huán)中的Thbs1蛋白水平隨著肝臟脂肪含量的增加而代償性增加。外源給予Thbs1蛋白可以改善飲食誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)沉積，這種改善作用是通過Thbs1-CD36-SREBP-1信號軸抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)合成途徑實現(xiàn)的。Thbs1及其多肽類似物可能是非酒精性脂肪肝的潛在治療靶標(biāo)。