8月13日，Science China-Life Sciences在線發(fā)表了中國科學院生物物理研究所王曉群課題組和北京師范大學吳倩課題組合作研究論文Loss of the centrosomal protein Cenpj leads to dysfunction of the hypothalamus and obesity in mice。該論文闡明了中心體蛋白Cenpj對下丘腦神經發(fā)生和攝食環(huán)路的調控作用。
　　下丘腦由間腦發(fā)育而來，在調節(jié)食欲、體重、脂肪和葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及能量消耗等方面發(fā)揮作用。其中，弓狀核（ARC）被認為是大腦的“攝食中樞”，有兩種典型的弓狀核神經元：神經肽 Y（NPY）及刺痛相關肽（AgRP）神經元促進進食；表達黑素皮質素（POMC）的神經元根據(jù)周圍營養(yǎng)和激素信號對進食產生反作用，這兩種神經元共同整合能量穩(wěn)態(tài)信號來調節(jié)攝食和穩(wěn)態(tài)。NPY/ AgRP神經元和POMC神經元之間相互作用，且它們的軸突會向大腦的其他區(qū)域投射，如下丘腦的室旁核（PVN）。PVN神經元表達調節(jié)能量平衡的黑素皮質素4受體（MC4R），POMC神經元合成并分泌厭食刺激激素肽（α-MSH）以激活PVN中MC4R神經元并抑制食物攝入；相反，AgRP/NPY神經元充當MC4R的反向激動劑，促進食物攝入。這些不同核團的神經元投射的發(fā)展變化對成年人體重產生影響。
　　Cenpj是一種位于中心體和纖毛基底的中心體蛋白，研究團隊前期研究表明：Cenpj在調控神經發(fā)生和大腦皮層發(fā)育中起作用（Ding et al, 2019）。盡管中心體和纖毛功能障礙是引起肥胖和II型糖尿病的病因之一，但Cenpj在體重調節(jié)中所起作用尚不清楚。
　　研究人員利用Nkx2.1-Cre在小鼠端腦腹側特異性敲除Cenpj基因后得到Cenpj條件性敲除鼠（CenpjCKO），該小鼠在4個月左右表現(xiàn)進食增加、代謝減弱，最終引起肥胖。研究發(fā)現(xiàn)小鼠在胚胎發(fā)育期，下丘腦的干細胞增殖減少，并伴隨有細胞凋亡的現(xiàn)象，從而引起CenpjCKO小鼠中調控進食和能量代謝的兩個重要的核團（ARC和PVN）變小，弓狀核ARC中POMC神經元的數(shù)量急劇減少，NPY神經元的電生理功能發(fā)生障礙。ARC到PVN的神經投射減少，PVN神經元中MC4R表達也降低。該研究闡明中心體蛋白Cenpj在Nkx2.1表達的干細胞中缺失后，影響下丘腦發(fā)育的生物學機制：一方面使在ARC中的抑制食物攝入的POMC細胞數(shù)量變少，這可能會減少作用于PVN神經元中MC4R的α -MSH，最終阻斷正常的食物攝入抑制。另一方面，NPY/AgRP神經元表現(xiàn)出較高活性，可能導致MC4R的激動劑NPY/AgRP釋放到PVN的神經元，并通過作用于下游受體刺激食物攝入（如圖）。該研究解析Cenpj在調控下丘腦發(fā)育和體重調節(jié)方面的作用，有利于深入了解相關疾病的病理機制。
　　生物物理所研究員王曉群和北師大教授吳倩為論文共同通訊作者，生物物理所博士研究生張長江及北師大博士后丁文玉為論文第一作者。研究工作受到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中科院戰(zhàn)略性先導科技專項、腦科學與類腦研究北方科學中心科研項目等的支持。
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　　中心體蛋白Cenpj的缺失導致小鼠下丘腦功能障礙和肥胖的發(fā)生