硫酸乙酰肝素（HS）是位于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)中最重要的糖胺聚糖之一，在一系列生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如發(fā)育、炎癥、血管生成、細(xì)胞生長(zhǎng)和病毒感染。HS的降解需要多種溶酶體酶的協(xié)同作用。其中，乙酰肝素-α-氨基葡萄糖N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（HGSNAT）是HS降解中唯一的非水解酶和溶酶體跨膜蛋白酶，催化HS末端氨基葡萄糖的跨膜乙?；?，從而進(jìn)一步裂解。HGSNAT功能障礙導(dǎo)致HS在多個(gè)細(xì)胞和組織的溶酶體中積累，致使神經(jīng)性溶酶體貯積?。↙SD）——粘多糖癥ⅢC。粘多糖貯積癥表現(xiàn)為神經(jīng)功能惡化、多動(dòng)、睡眠障礙、聽(tīng)力喪失和兒童癡呆。目前，這一疾病尚無(wú)較好的治療方法，因此闡明HGSNAT的結(jié)構(gòu)對(duì)于開(kāi)發(fā)藥物伴侶以及靶向HGSNAT治療粘多糖癥ⅢC至關(guān)重要。5月20日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰課題組聯(lián)合上海科技大學(xué)蓋景鵬課題組、加拿大蒙特利爾大學(xué)Alexey V. Pshezhetsky課題組，在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）上發(fā)表了題為Structure and mechanism of lysosome transmembrane acetylation by HGSNAT的研究論文。該研究解析了HGSNAT無(wú)底物結(jié)合apo狀態(tài)、與乙酰輔酶A（Ac-CoA）結(jié)合以及與乙?；a(chǎn)物結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)且最高分辨率達(dá)2.59?，揭示了HGSNAT介導(dǎo)的全新的溶酶體跨膜區(qū)乙酰化的催化機(jī)制。這一機(jī)制不同于傳統(tǒng)的乙酰轉(zhuǎn)移酶，為開(kāi)發(fā)更有效的粘多糖癥ⅢC治療策略提供了結(jié)構(gòu)見(jiàn)解。該工作解析了以二聚化的形式存在的HGSNAT。HGSNAT整體形狀類(lèi)似大寫(xiě)字母“M”，是全新的折疊結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，HGSNAT的跨膜螺旋形成親水性的跨膜通道；位于胞質(zhì)側(cè)的Ac-CoA進(jìn)入跨膜通道并引起通道擴(kuò)張；通道中的活化位點(diǎn)組氨酸和天冬酰胺催化乙?；鶑腁c-CoA轉(zhuǎn)移到位于溶酶體側(cè)的HS的葡萄糖胺基，完成乙?；鶑募?xì)胞質(zhì)一側(cè)轉(zhuǎn)移到溶酶體側(cè)，而反應(yīng)后，游離CoA被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，乙?；疕S擴(kuò)散到溶酶體腔內(nèi)并進(jìn)一步被降解。研究工作得到上海市和上海臨港實(shí)驗(yàn)室的支持。論文鏈接HGSNAT整體結(jié)構(gòu)