6月6日，中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月課題組在《自然-機(jī)器智能》（Nature Machine Intelligence）上發(fā)表了題為Generic protein–ligand interaction scoring by integrating physical prior knowledge and data augmentation modelling的研究論文。該團(tuán)隊利用等變圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來整合蛋白質(zhì)-配體相互作用相關(guān)的物理先驗知識，并使用多種數(shù)據(jù)增強(qiáng)、數(shù)據(jù)去冗余策略來避免模型過擬合潛在的數(shù)據(jù)分布偏差，構(gòu)建了通用蛋白質(zhì)-配體相互作用評分方法——EquiScore。在藥物虛擬篩選場景和先導(dǎo)化合物優(yōu)化場景中，EquiScore對訓(xùn)練未見的新靶標(biāo)表現(xiàn)出良好的泛化性能。此外，EquiScore的可解釋性分析為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計提供了有價值的線索。?精準(zhǔn)評估蛋白質(zhì)-配體相互作用對藥物發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。然而，開發(fā)可靠的評估方法是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的挑戰(zhàn)。近年來，人工智能技術(shù)在這一領(lǐng)域已取得進(jìn)展。以AlphaFold為代表的深度學(xué)習(xí)方法在蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測方面表現(xiàn)優(yōu)異。然而，在新靶標(biāo)的藥物虛擬篩選場景中，高精度的活性預(yù)測評分方法仍然匱乏。研究表明，深度學(xué)習(xí)模型傾向?qū)W習(xí)數(shù)據(jù)中的分布偏差，對分布內(nèi)的數(shù)據(jù)可以給出較好的性能指標(biāo)。而在實際應(yīng)用中，尤其面對訓(xùn)練集未見的新靶標(biāo)和化學(xué)多樣性空間，深度學(xué)習(xí)模型卻無法展現(xiàn)出良好的泛化效果。該研究從兩方面來提高深度學(xué)習(xí)評分函數(shù)對新蛋白的預(yù)測能力?？蒲腥藛T收集更多的陽性樣本，并使用重對接來生成更多樣的陽性樣本。同時，該研究使用交叉蛋白對接、分子生成模型來生成更多具有欺騙性和多樣性的誘餌分子，以減少構(gòu)建訓(xùn)練數(shù)據(jù)集時可能出現(xiàn)的類似物偏差、數(shù)據(jù)分布偏差及人工富集偏差。該團(tuán)隊提出了異質(zhì)圖構(gòu)建流程，可以通過引入新的節(jié)點(diǎn)和邊來整合分子間相互作用的物理先驗信息。該團(tuán)隊提出了信息感知注意力機(jī)制，用于整合不同信息中的相互作用。這些信息包括等變幾何信息、化學(xué)結(jié)構(gòu)信息、經(jīng)驗相互作用信息。該研究通過使用新構(gòu)建的數(shù)據(jù)集和等變異質(zhì)圖網(wǎng)絡(luò)來訓(xùn)練最終的評分模型EquiScore。在訓(xùn)練集中未見過的蛋白質(zhì)上的虛擬篩選能力能夠更好地反映評分方法在實際應(yīng)用中的泛化性能。為了進(jìn)行充分比較，科研人員選擇了21種不同的評分方法作為基準(zhǔn)。近來報道的所有方法均是基于PDBbind數(shù)據(jù)集訓(xùn)練得到的，而該數(shù)據(jù)集與外部測試集具有高度的“軟重疊”，即很多蛋白均是在訓(xùn)練過程中模型已見過的。為了進(jìn)一步檢查這種數(shù)據(jù)泄漏是否導(dǎo)致性能高估，該研究將外部測試集涉及“軟重疊”的數(shù)據(jù)進(jìn)行去重，并對所有方法的結(jié)果進(jìn)行重新評估。DEKOIS2.0測試集上的分析結(jié)果顯示，EquiScore的排序能力和富集能力均位于第一位或者第二位。當(dāng)只考慮訓(xùn)練過程中未見過的蛋白時，EquiScore在所有結(jié)果上均位于第一位。上述研究表明，在嚴(yán)格的測試下，EquiScore的綜合排序能力超過了現(xiàn)有方法。此外，EquiScore對新蛋白的富集能力超過了傳統(tǒng)評分方法和深度學(xué)習(xí)方法。進(jìn)一步，科研人員在外部的先導(dǎo)化合物優(yōu)化數(shù)據(jù)集上比較了EquiScore與其他方法對結(jié)構(gòu)類似物的活性排序能力；使用不同的對接方法生成蛋白-配體復(fù)合物結(jié)合構(gòu)象，評價了EquiScore作為評分方法的魯棒性。此外，研究人員分析了模型的可解釋性。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會會員項目、上海市科技重大專項、上海藥物所與上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥創(chuàng)新團(tuán)隊聯(lián)合研究項目的支持。論文鏈接EquiScore架構(gòu)圖