6月26日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁團隊和楊立峰團隊，在《科學進展》（Science Advances）上在線發(fā)表了題為Lactate transported by MCT1 plays an active role in promoting mitochondrial biogenesis?and enhancing TCA flux in skeletal muscle的研究論文。該研究揭示了骨骼肌單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1介導肌纖維胞內(nèi)、胞外乳酸轉(zhuǎn)運的生理過程，發(fā)現(xiàn)了MCT1介導的乳酸增加骨骼肌線粒體生物合成及功能。這一機制促進骨骼肌氧化型肌纖維產(chǎn)生，提高機體運動耐力，改善代謝等一系列表型。該研究通過免疫熒光觀察到骨骼肌肌纖維的單羧酸轉(zhuǎn)運體MCT1和MCT4存在特異性分布，這提示肌纖維細胞之間可能存在依賴MCT1和MCT4的“乳酸穿梭”現(xiàn)象。MCT1在骨骼肌中的表達高于MCT4，因此科研人員通過構(gòu)建骨骼肌特異敲除MCT1的動物模型（mKO），進一步研究骨骼肌肌纖維中MCT1介導的乳酸代謝。結(jié)果表明，mKO小鼠表現(xiàn)出更好的運動耐力，氧化型肌纖維比例增加，而糖酵解型肌纖維比例則減少。在代謝研究層面，該工作通過代謝流技術(shù)與代謝組學，并結(jié)合多種動物學實驗，發(fā)現(xiàn)mKO小鼠糖耐量得到改善，代謝率得以提高，骨骼肌三羧酸循環(huán)對于葡萄糖的利用強度得到增加。在機制研究層面，該工作提出了乳酸在骨骼肌肌纖維中的轉(zhuǎn)運依賴兩個“穿梭”途徑的觀點，即肌纖維“細胞間的乳酸穿梭”以及氧化型肌纖維“細胞內(nèi)的乳酸穿梭”，并通過MCT1骨骼肌的特異敲除來驗證了這一觀點。正常肌纖維細胞間的乳酸轉(zhuǎn)運依賴MCT1和MCT4的共同參與。乳酸由糖酵解型的肌纖維細胞產(chǎn)生，經(jīng)MCT4轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運出胞外，再通過氧化型肌纖維上的MCT1轉(zhuǎn)運體攝取乳酸進入胞內(nèi)。在氧化型肌纖維胞內(nèi)，線粒體同樣通過MCT1將乳酸攝取進入線粒體，再經(jīng)線粒體LDH作用消耗等摩爾量的NAD+，將乳酸轉(zhuǎn)化成丙酮酸進入三羧酸循環(huán)。而在骨骼肌MCT1功能缺失的情況下，乳酸進入氧化型肌纖維及進入線粒體的過程同時受阻，胞內(nèi)NAD+水平增加，依賴NAD+的去乙?；窼IRT1活性增加，PGC-1α的去乙?；郊捌浠钚韵鄳黾?，因而促進氧化型肌纖維的產(chǎn)生，提高線粒體的生物合成過程及其生物活性和功能，帶來一系列肌肉功能的變化。該工作從肌纖維與細胞層面揭示了乳酸轉(zhuǎn)運的生理過程。這既是對“乳酸穿梭”理論的進一步驗證與完善，又是對骨骼肌生理過程的進一步研究，為骨骼肌生理與病理研究奠定了新的理論基礎(chǔ)。此外，鑒于肌纖維類型不同的代謝特征、不同的抗損傷和抗衰老能力以及對于不同運動形式的貢獻度，該成果為靶向骨骼肌的代謝改善、病理損傷以及運動生理學研究奠定了新的研究基礎(chǔ)。研究工作得國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、上海市重大科技項目的資助，并獲得營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心實驗動物技術(shù)平臺、高分辨質(zhì)譜技術(shù)系統(tǒng)和分析測試技術(shù)平臺的支持。論文鏈接MCT1介導骨骼肌肌纖維乳酸穿梭的細胞和分子模型