1996年，親吻素（kisspeptin）被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)kisspeptin通過(guò)與其受體KISS1R結(jié)合并激活來(lái)發(fā)揮作用時(shí)，它的生理重要性才顯現(xiàn)出來(lái)。KISS1R信號(hào)通路被認(rèn)為是下丘腦-垂體-性腺軸的重要的上游調(diào)節(jié)因素。研究表明，持續(xù)給予kisspeptin可以恢復(fù)黃體生成素的脈沖性分泌，這提示位于上游的KISS1R可能是治療生殖疾病更好的靶點(diǎn)。KP-10的給藥在動(dòng)物模型中已被證明可以有效治療生殖障礙，但這種內(nèi)源性配體易被代謝降解。因此，開(kāi)發(fā)更有效穩(wěn)定的靶向KISS1R的激動(dòng)劑是當(dāng)前的研究重點(diǎn)。為了克服kisspeptin在體內(nèi)的降解和快速清除問(wèn)題，藥物化學(xué)家開(kāi)發(fā)了TAK-448等kisspeptin-10類(lèi)似物。這些化合物展現(xiàn)出比kisspeptin更好的生物活性和更長(zhǎng)的作用時(shí)間。6月26日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所段佳團(tuán)隊(duì)聯(lián)合徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上在線發(fā)表了題為Structural Basis for Hormone Recognition and Distinctive Gq Protein Coupling by the Kisspeptin Receptor的研究論文。該研究解析了Gq偶聯(lián)的KISS1R與內(nèi)源性最短有效多肽KP-10和多肽類(lèi)似物TAK-448的復(fù)合物結(jié)構(gòu)（分辨率分別為3.06埃和3.07埃），揭示了多肽激動(dòng)劑與KISS1R的相互作用機(jī)制，為未來(lái)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。該研究發(fā)現(xiàn)了KISS1R的外周環(huán)在受體激活中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)得到了分子動(dòng)力學(xué)模擬和功能突變研究的證實(shí)。研究揭示了TAK-448在激活效力上優(yōu)于KP-10的原因，為合理優(yōu)化KP-10類(lèi)似物提供了依據(jù)。此外，與其他Gq偶聯(lián)受體相比，KISS1R的TM6區(qū)域在受體內(nèi)側(cè)展示了獨(dú)特的角度偏離。這是KISS1R與Gq蛋白偶聯(lián)中的顯著特征。進(jìn)一步，研究提出了受體TM5-ICL3-TM6區(qū)域在下游Gq偶聯(lián)中的重要性。KP-10和TAK-448在KISS1R的配體結(jié)合口袋中采用了相似的構(gòu)象。它們的結(jié)合模式揭示了特定殘基對(duì)于配體識(shí)別和受體激活具有重要影響。上述結(jié)構(gòu)研究為探討KISS1R的肽配體識(shí)別、受體激活及其與Gq蛋白偶聯(lián)的分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。這些結(jié)構(gòu)和功能的研究成果為應(yīng)對(duì)生殖和癌癥治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)提出了見(jiàn)解。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)以及上海市等的資助。該研究的冷凍電鏡數(shù)據(jù)收集工作得到上海市高峰電鏡中心的支持。論文鏈接上海藥物所解析親吻素受體配體識(shí)別與下游G蛋白招募機(jī)制