8月8日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究員熊志奇，聯(lián)合福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授陳萬金、臨港實驗室副研究員程學(xué)文，在《神經(jīng)元》（Neuron）上發(fā)表了題為Antisense oligonucleotides enhanceSLC20A2expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控腦內(nèi)磷酸根濃度的關(guān)鍵基因同時是腦鈣化主要致病基因SLC20A2的新型可變剪接調(diào)節(jié)機(jī)制，并據(jù)此開發(fā)了反義寡聚核苷酸療法（ASO）。該ASO藥物通過增強腦內(nèi)磷酸根的轉(zhuǎn)運效能，降低腦內(nèi)磷酸根離子的濃度，進(jìn)而遏制鈣化發(fā)生，改善腦鈣化的相關(guān)癥狀。這一成果標(biāo)志著我國科學(xué)家在腦鈣化癥的基因治療領(lǐng)域取得了進(jìn)展。人類社會的老齡化以及預(yù)期壽命延長伴隨的衰老相關(guān)疾病的負(fù)擔(dān)顯著上升。機(jī)體的衰老過程中，骨骼鈣丟失引起骨質(zhì)疏松，而血管與大腦內(nèi)出現(xiàn)的異位鈣化是心血管疾病與腦功能障礙的重要原因。腦鈣化老年人群發(fā)生率高達(dá)20%，高于阿爾茲海默癥、帕金森氏癥等疾病。生理性腦鈣化斑塊較小且進(jìn)展緩慢；而病理性腦鈣化癥發(fā)病早，進(jìn)展快，或出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)與精神癥狀，如運動障礙、言語不清、癡呆、頭痛、頭暈和抑郁等。部分腦鈣化患者呈現(xiàn)高度家族性遺傳。代表性的原發(fā)性家族性腦鈣化癥患病率近0.6%，通常在40歲至60歲之間發(fā)病。目前，臨床上對于腦鈣化的治療策略主要為對癥治療，尚無基于病理機(jī)制的有效干預(yù)手段。該研究在數(shù)百個腦鈣化患者中鑒定了六個原發(fā)性基底節(jié)鈣化家系攜帶SLC20A2基因的內(nèi)含子突變，并發(fā)現(xiàn)了SLC20A2基因內(nèi)含子區(qū)域存在一些隱蔽外顯子序列，且其中包含提前終止密碼子。正常情況下，一條染色體上的SLC20A2轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物近一半會整合有隱蔽外顯子序列；在流水線一樣的mRNA加工過程中，這部分?jǐn)y帶有提前終止密碼子標(biāo)簽的不合格mRNA轉(zhuǎn)錄本會被細(xì)胞內(nèi)的質(zhì)檢機(jī)制降解。內(nèi)含子序列變異造成該條染色體上幾乎所有SLC20A2 pre-mRNA序列均變成不合格品，造成患者腦內(nèi)PiT2表達(dá)不足和腦內(nèi)磷酸根穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致腦鈣化發(fā)生?；谶@一原理構(gòu)建的整合人源化突變內(nèi)含子序列的鈣化模型小鼠，出現(xiàn)與臨床患者類似的腦脊液磷酸根水平顯著升高和年齡依賴的腦鈣化病理特征。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊設(shè)計并篩選了靶向SLC20A2隱蔽外顯子序列的ASO藥物。在SLC20A2雜合突變患者來源的人成纖維細(xì)胞上，ASO干預(yù)可以上調(diào)SLC20A2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)。人源化小鼠模型腦室內(nèi)一次ASO給藥，可以實現(xiàn)持續(xù)4個月以上的SLC20A2表達(dá)修復(fù)。進(jìn)一步，檢測發(fā)現(xiàn)，ASO可以降低腦鈣化小鼠的腦脊液Pi水平，并抑制腦鈣化的發(fā)生與進(jìn)展。此外，腦鈣化沉積和磷穩(wěn)態(tài)失衡引起的神經(jīng)元退行性病變、神經(jīng)炎癥等病理變化也被ASO有效改善。研究工作得到科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)重大專項、國家自然科學(xué)基金以及上海市、福建省、臨港實驗室的支持。論文鏈接ASO療法的干預(yù)原理示意圖