9月3日，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強與趙麗華團隊在《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》（Cell Discovery）上發(fā)表了題為Molecular mechanism of prolactin-releasing peptide recognition and signaling via its G protein coupled receptor的研究論文。該研究報道了PrRPR在內(nèi)源性多肽PrRP20激活下，分別偶聯(lián)下游G_q和G_i蛋白的冷凍電鏡復(fù)合物結(jié)構(gòu)（分辨率分別為2.96和2.97埃），揭示了催乳素釋放肽受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制。

RF-酰胺肽是一種神經(jīng)肽，以羧基末端的精氨酸-苯丙氨酸-NH2基序為共同特點，發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用，參與代謝、生殖和痛覺感受等生理過程。哺乳動物中，RF-酰胺肽受體家族包括催乳素釋放肽受體、神經(jīng)肽FF受體1/2、kisspeptin受體和焦谷氨?；疪F-酰胺肽受體。其中，催乳素釋放肽可結(jié)合并激活催乳素釋放肽受體。PrRP和PrRPR在哺乳動物中高度保守，參與調(diào)節(jié)食欲和能量代謝、應(yīng)激反應(yīng)、疼痛感受以及心血管和生殖系統(tǒng)功能，是肥胖相關(guān)代謝性疾病治療的潛在靶點。

催乳素釋放肽PrRP前體經(jīng)剪切形成兩種不同長度的內(nèi)源性多肽即PrRP20和PrRP31。PrRP20是由20個氨基酸組成的內(nèi)源性神經(jīng)肽，可通過G_q/11和G_i/o信號通路激活表達在丘腦網(wǎng)狀核、下丘腦核、極后區(qū)、孤束核等區(qū)域的PrRPR，從而調(diào)節(jié)食物攝入、能量代謝、痛覺感受、應(yīng)激反應(yīng)、睡眠和節(jié)律等生理過程。目前，多項針對PrRP類似物的構(gòu)效關(guān)系研究聚焦于其C端RF-酰胺基序。上述研究發(fā)現(xiàn)，位于C端的關(guān)鍵氨基酸的改變影響配體活性，對PrRP-PrRPR的相互作用至關(guān)重要。而PrRP與受體相互作用并激活G蛋白的詳細(xì)過程尚不清楚。因此，研究催乳素釋放肽受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制對開發(fā)針對肥胖、2型糖尿病、睡眠障礙和癲癇的藥物具有重要意義。

該研究闡明了PrRPR包括RF-酰胺基序識別口袋在內(nèi)的配體結(jié)合口袋。結(jié)構(gòu)和功能分析顯示，RF-酰胺基序中的酰胺基團和精氨酸側(cè)鏈與受體形成了極性相互作用。序列比對結(jié)果顯示，PrRPR與PrRP20的RF-酰胺基序形成的極性網(wǎng)絡(luò)及疏水口袋氨基酸殘基高度保守，表明RF-酰胺肽受體家族識別其配體的保守性特征。同時，PrRP20-PrRPR復(fù)合物結(jié)構(gòu)相較于NPY1R的抑制態(tài)結(jié)構(gòu)展現(xiàn)出經(jīng)典的A類GPCR激活特征，并伴有TM3胞外端的外移和TM6胞外端朝向TM5的位移。進一步，該研究揭示了由Y^3.37介導(dǎo)的不同于RF-酰胺肽受體和NPY受體家族的特殊激活機制。

研究PrRP-PrRPR的配體識別和激活機制，為合理設(shè)計靶向肽-受體系統(tǒng)的選擇性藥物奠定了基礎(chǔ)，為探討RF-酰胺肽受體亞家族的配體識別和調(diào)控機制的保守性和差異性提供了參考，豐富了科研人員對GPCR激活機制的認(rèn)知。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會會員項目以及上海市等的支持。

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上海藥物所揭示催乳素釋放肽受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制