在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，新試劑和催化劑的發(fā)現(xiàn)往往是實驗的偶然性而非理性設(shè)計。2019年，科學(xué)家在尋找新的六價硫氟交換點擊化學(xué)砌塊時，意外地發(fā)現(xiàn)氟磺酰疊氮（FSO2N3）可以作為重氮轉(zhuǎn)移試劑對伯胺進(jìn)行高效且高選擇性的模塊化重氮轉(zhuǎn)移（MoDAT）反應(yīng)。然而，該試劑對伯胺表現(xiàn)出高活性和選擇性背后的原因與反應(yīng)機(jī)制尚不明確。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所先進(jìn)氟氮材料重點實驗室薛小松課題組致力于物理有機(jī)氟化學(xué)方面的研究。前期，課題組建立了親電含F(xiàn)、CF3和SCF3轉(zhuǎn)移試劑的陽離子和自由基供給能力標(biāo)度以及親核單氟甲基化試劑的pKa標(biāo)度，提出了Ishihara類高價碘試劑催化氟化和去芳構(gòu)化反應(yīng)的立體化學(xué)控制模型，建設(shè)了含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase以及有機(jī)氟化合物的19F NMR化學(xué)位移在線預(yù)測平臺。該研究通過DFT計算提出了重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性和選擇性預(yù)測模型，進(jìn)而受含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase中的物化數(shù)據(jù)信息的啟發(fā)，設(shè)計并開發(fā)了兼具高活性和穩(wěn)定性的重氮轉(zhuǎn)移試劑，為計算和數(shù)據(jù)指導(dǎo)的新試劑設(shè)計和開發(fā)提供了新例證。近期，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-合成》（Nature Synthesis）上?？蒲腥藛T通過DFT計算研究MoDAT反應(yīng)機(jī)理發(fā)現(xiàn)，在FSO2N3與伯胺的MoDAT反應(yīng)中，伯胺對試劑疊氮的親核加成和后續(xù)N-N鍵斷裂是重氮轉(zhuǎn)移的兩個關(guān)鍵過程。進(jìn)一步，研究人員通過結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析提出了MoDAT反應(yīng)的活性和選擇性預(yù)測模型，進(jìn)而受含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase中的物化數(shù)據(jù)信息的啟發(fā)，設(shè)計并合成了新型重氮轉(zhuǎn)移試劑PSIA-II。PSIA-II試劑可由易得的原料通過簡單的三步反應(yīng)來制備。PSIA-II試劑為淡黃色固體，能夠在常溫常壓下參與反應(yīng)，使用較為便利。動力學(xué)實驗結(jié)果表明，與FSO2N3相比，PSIA-II試劑具有更高的反應(yīng)活性，可用于天然產(chǎn)物和藥物的快速修飾。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院的支持。（a）氟磺酰疊氮對伯胺進(jìn)行模塊化重氮轉(zhuǎn)移的意外發(fā)現(xiàn)；（b）重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性預(yù)測模型和新型重氮轉(zhuǎn)移試劑；（c）PSIA-II試劑用于天然產(chǎn)物和藥物的快速修飾