9月19日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月課題組在《細胞-基因組學》（Cell Genomics）上，發(fā)表了題為Identifying compound-protein interactions with knowledge graph embedding of perturbation transcriptomics的研究論文。該研究提出了基于知識圖譜的計算模型PertKGE。這一模型以數(shù)據(jù)驅(qū)動的形式在微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中解耦出化合物-蛋白質(zhì)相互作用。化合物和蛋白質(zhì)是藥物發(fā)現(xiàn)中兩個基本實體，而關(guān)于二者相互作用的建模是藥物發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。目前，尚無通用的計算方法來預測和解釋所有的化合物-蛋白質(zhì)相互作用，但科研人員可以利用不同的生物數(shù)據(jù)并從多種研究視角構(gòu)建化合物-蛋白質(zhì)相互作圖譜。在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，微擾轉(zhuǎn)錄組學連接了藥物發(fā)現(xiàn)中最重要的實體（化合物）和組學數(shù)據(jù)，提供了化合物微擾受試體后產(chǎn)生的直觀微擾結(jié)果，為解耦化合物-蛋白質(zhì)相互作用（CPI）提供了新視角。然而，由于生物數(shù)據(jù)的噪聲、細胞穩(wěn)態(tài)及轉(zhuǎn)錄組表達的動態(tài)變化等原因，CPI通常不會直接反應在差異表達基因上，這為微擾轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分析帶來了挑戰(zhàn)。該研究提出了基于知識圖譜的PertKGE模型。PertKGE模型受啟發(fā)于微擾組學分析中的因果推斷模型以及知識圖譜在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用，從因果視角來構(gòu)建新型的生物知識圖譜，包含原因部分（化合物與受試體中的特定靶標發(fā)生CPI）、過程部分（生物系統(tǒng)中多層級的調(diào)控事件對CPI信號進行放大）、結(jié)果部分（微擾結(jié)果以差異表達基因的形式被觀測）。在此基礎(chǔ)上，研究結(jié)合知識圖譜嵌入技術(shù)來建模因果鏈接，以達到從差異表達基因中解耦CPI的目的。廣泛的計算實驗表明，PertKGE在化合物冷啟動和靶標冷啟動場景中均取得了優(yōu)異的CPI預測性能，同時，PertKGE通過因果策略引入的多級調(diào)控事件緩解了CPI數(shù)據(jù)集中代表性偏差對模型學習的影響，從而提高了預測的可靠性。進一步，該研究將PertKGE整合到基于表型和基于靶標的藥物發(fā)現(xiàn)流程，發(fā)現(xiàn)了TNKS抑制劑K-756的新靶標ENPP1，為獨特的抗腫瘤免疫效應提供了分子層面的機制解釋。研究以10.8%的高命中率為治療結(jié)直腸癌和胰腺癌的新型靶標ALDH1B1篩選到5個具有全新骨架的苗頭化合物。該團隊將CPI預測任務對應到藥物發(fā)現(xiàn)的真實場景中，從計算模擬和實驗驗證兩方面證明了PertKGE在藥物發(fā)現(xiàn)流程中的作用，為CPI圖譜的構(gòu)建和推理提供了全新策略。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院基礎(chǔ)與交叉前沿科研先導專項、中國科學院青年創(chuàng)新促進會會員項目、上海藥物所與上海中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥創(chuàng)新團隊聯(lián)合研究項目、中國科協(xié)青年托舉人才工程及上海市科技重大專項的資助，并獲得國家蛋白質(zhì)科學研究（上海）設(shè)施規(guī)?；鞍踪|(zhì)制備系統(tǒng)的技術(shù)支持。論文鏈接PertKGE工作流