抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發(fā)揮腫瘤監(jiān)查的作用。TP53基因突變后轉變?yōu)榘┗?，是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅動因素之一。中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部免疫調節(jié)與免疫治療重點實驗室教授魏海明課題組發(fā)現(xiàn)，p53可以直接調控免疫細胞的發(fā)育、分化與功能，并在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。p53突變導致腫瘤干細胞分泌白細胞介素34，而白細胞介素34進一步代謝重編程腫瘤相關巨噬細胞，并抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫。該研究構建p53野生型和p53突變型的小鼠自發(fā)肝癌模型并采用轉錄組測序技術和單細胞測序技術發(fā)現(xiàn)，p53突變的肝癌上調白細胞介素34的表達，而敲除Il34可以抑制肝癌的進展并延長小鼠的生存時間。進一步，研究發(fā)現(xiàn)，p53直接轉錄抑制Il34，且p53突變導致腫瘤干細胞分泌白細胞介素34，促使腫瘤相關巨噬細胞聚集在腫瘤干細胞的周圍。同時，白細胞介素34上調巨噬細胞中CD36的表達，增強巨噬細胞對于脂質的攝取并轉變?yōu)橹舅嵫趸x模式，進而使得巨噬細胞獲得促腫瘤的表型，抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫反應。該研究通過阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進行聯(lián)用治療p53突變的腫瘤發(fā)現(xiàn)，單獨的PD-1抗體治療對于p53突變腫瘤效果不明顯，而聯(lián)合治療可以發(fā)揮相對較強的抗腫瘤效應。這表明，對TP53基因突變的癌癥患者來說，阻斷IL-34信號或是有效的個性化免疫療法。該研究揭示了p53調控腫瘤免疫微環(huán)境的關鍵機制，并為p53突變的肝癌提供了精準免疫治療的潛在靶點。近日，相關研究成果以Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation為題，在線發(fā)表在《免疫》（Immunity）上。研究工作得到國家自然科學基金、中國博士后科學基金和中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院創(chuàng)新基金項目等的支持。論文鏈接p53突變促進腫瘤免疫逃逸