裂谷熱病毒是蚊媒傳播的致病性人畜共患病毒，對牛、羊等多種家畜可造成致死性的感染。裂谷熱病毒感染人體后可引起腦炎和出血熱等臨床癥狀，且重癥感染者具有較高的病死率。由于缺乏有效的抗病毒藥物和人用疫苗以及具有大流行的潛在風險，裂谷熱病毒被世界衛(wèi)生組織持續(xù)列為亟待開展研究的病原體。然而，裂谷熱病毒感染致病的關(guān)鍵機制尚不清楚，阻礙了針對裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)工作。

10月3日，中國科學院武漢病毒研究所研究員彭珂和曹晟團隊，在《細胞》（Cell）上發(fā)表了題為Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication的研究論文。該研究揭示了裂谷熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機制，為裂谷熱病毒抗病毒藥物研發(fā)工作提供了新思路。

為探討裂谷熱病毒感染致病的機理，該團隊針對裂谷熱病毒的關(guān)鍵毒力因子非結(jié)構(gòu)蛋白NSs開展了研究。研究發(fā)現(xiàn)，NSs蛋白通過組裝形成纖維狀結(jié)構(gòu)挾持了宿主E3泛素連接酶組分FBXO3，重塑形成了纖維狀的FBXO3-NSs泛素連接酶。同時，NSs通過對接宿主轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物IIH（TFIIH）的亞基，由纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶引起了TFIIH復(fù)合體多亞基的泛素化修飾及蛋白酶體途徑降解，引發(fā)了宿主細胞的轉(zhuǎn)錄抑制。進一步，研究發(fā)現(xiàn)，NSs誘發(fā)的TFIIH復(fù)合物降解系統(tǒng)性抑制了抗病毒IFN-I干擾素通路相關(guān)基因的表達，促進了病毒復(fù)制。動物模型感染實驗證明，病毒重塑形成的纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶介導(dǎo)的宿主蛋白靶向降解對病毒感染引起的多臟器損傷及致病性極為重要，而破壞纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶的形成可使得裂谷熱病毒感染致死率降低90%以上。

上述研究揭示了病毒非結(jié)構(gòu)蛋白以“以子之矛攻子之盾”的方式，挾持宿主E3泛素連接酶，通過重塑E3泛素連接酶的修飾譜降解調(diào)控宿主抗病毒免疫的關(guān)鍵蛋白，從而系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的感染致病的新機制。這一成果為以病毒非結(jié)構(gòu)蛋白作為抗病毒藥物研發(fā)的新靶點提供了理論依據(jù)。

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武漢病毒所揭示病毒重塑宿主泛素連接酶促進病毒感染致病新機制