中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授劉海燕與陳泉團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了不依賴(lài)于預(yù)訓(xùn)練結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)的蛋白質(zhì)主鏈去噪擴(kuò)散概率模型SCUBA-D（SCUBA-diffusion）。SCUBA-D可自動(dòng)從頭設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)或指定功能位點(diǎn)生成主鏈結(jié)構(gòu)。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了SCUBA-D的設(shè)計(jì)成功率和設(shè)計(jì)精度。10月9日，相關(guān)研究成果以De novo protein design with a denoising diffusion network independent of pretrained structure prediction models為題，在線(xiàn)發(fā)表在《自然-方法》（Nature?Methods）上。劉海燕和陳泉團(tuán)隊(duì)致力于發(fā)展數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法。前期，該團(tuán)隊(duì)建立并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能量函數(shù)從頭設(shè)計(jì)主鏈結(jié)構(gòu)的SCUBA模型。而此次研究報(bào)道的SCUBA-D模型是基于深度學(xué)習(xí)的主鏈設(shè)計(jì)算法的迭代升級(jí)。SCUBA-D能夠基于不同輸入執(zhí)行多類(lèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)任務(wù)。在模型設(shè)計(jì)上，通過(guò)在擴(kuò)散模型訓(xùn)練中引入對(duì)抗損失，避免生成模型產(chǎn)生物理上不可行的結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了高成功率的主鏈結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。由于沒(méi)有使用已有結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)網(wǎng)絡(luò)作為預(yù)訓(xùn)練降噪網(wǎng)絡(luò)，SCUBA-D可在設(shè)計(jì)中避免對(duì)已知天然結(jié)構(gòu)的過(guò)度偏好，并能夠發(fā)現(xiàn)已有模型在可設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)空間中的盲區(qū)。該研究對(duì)SCUBA-D在多類(lèi)蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)任務(wù)中的應(yīng)用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。針對(duì)單體結(jié)構(gòu)從頭設(shè)計(jì)任務(wù)，研究對(duì)70條設(shè)計(jì)序列進(jìn)行實(shí)驗(yàn)表征發(fā)現(xiàn)，近80%的序列（53條）可溶表達(dá)，實(shí)驗(yàn)解析的16個(gè)高分辨晶體結(jié)構(gòu)與目標(biāo)結(jié)構(gòu)高度一致。在小分子結(jié)合蛋白設(shè)計(jì)任務(wù)中，研究對(duì)非經(jīng)典血紅素降解酶進(jìn)行了保留結(jié)合位點(diǎn)的主鏈結(jié)構(gòu)重設(shè)計(jì)，對(duì)設(shè)計(jì)的12條序列進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。其中，5條序列具有與血紅素的結(jié)合能力，3條序列與血紅素的親和力與天然蛋白相當(dāng)或高于天然蛋白。在結(jié)合蛋白設(shè)計(jì)任務(wù)中的30個(gè)人工設(shè)計(jì)的Ras結(jié)合蛋白中，14個(gè)設(shè)計(jì)蛋白與Ras有相互作用，其中3個(gè)設(shè)計(jì)蛋白與Ras的結(jié)合親和力與天然蛋白相當(dāng)，且復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)一步驗(yàn)證了設(shè)計(jì)的精確度。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院等的支持。論文鏈接通過(guò)SCUBA-D模型進(jìn)行蛋白質(zhì)主鏈設(shè)計(jì)的原理。（a）SCUBA-D可基于噪聲或者用戶(hù)定義的結(jié)構(gòu)草圖設(shè)計(jì)新主鏈結(jié)構(gòu)，也可以基于給定的含功能位點(diǎn)的局部結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新的完整主鏈；（b）包含對(duì)抗損失函數(shù)的SCUBA-D模型架構(gòu)。