伴隨著衰老過程，人類患癌癥風(fēng)險(xiǎn)上升。普遍認(rèn)為，個(gè)體衰老進(jìn)程導(dǎo)致DNA損傷和原癌基因激活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生癌前病變。有研究提出，免疫衰老是衰老個(gè)體共有的生理現(xiàn)象。免疫衰老是伴隨年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的免疫系統(tǒng)的退行性改變，是導(dǎo)致個(gè)體“免疫力”下降進(jìn)而誘發(fā)包括腫瘤等疾病的關(guān)鍵原因。其中，T細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞之一，尤其是CD8+?T細(xì)胞作為抗腫瘤免疫的一線細(xì)胞，在識(shí)別抗原后能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮調(diào)控作用。而衰老如何影響CD8+?T細(xì)胞的功能及其介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制尚不明確。11月26日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組等在《自然-衰老》（Nature Aging）上在線發(fā)表了題為Age-related decline in CD8+?tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity的研究論文。為探討衰老個(gè)體來源CD8+?T細(xì)胞的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制，該研究分選年輕個(gè)體和衰老個(gè)體來源的CD8+T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到Rag1-/-小鼠體內(nèi)并誘導(dǎo)皮下腫瘤。進(jìn)而，研究對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，衰老組的TRM細(xì)胞浸潤(rùn)減少。研究推測(cè)，衰老個(gè)體來源的CD8+ T細(xì)胞其向TRM細(xì)胞分化的能力受到抑制。這一推測(cè)通過體外分化實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證。進(jìn)一步，為剖析衰老導(dǎo)致TRM分化受到抑制的分子機(jī)制，該研究通過多因素基因篩選發(fā)現(xiàn)，在老年個(gè)體來源CD8+?T細(xì)胞中，E3泛素連接酶BFAR的高表達(dá)會(huì)抑制TRM細(xì)胞的產(chǎn)生；在機(jī)制方面，E3泛素連接酶BFAR可通過直接介導(dǎo)去泛素化酶USP39的泛素化并使其活化，促進(jìn)USP39對(duì)JAK2的去泛素化，抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致TRM的分化的降低及其介導(dǎo)的機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的缺陷。特異性在CD8+?T細(xì)胞中敲除BFAR基因促進(jìn)其在腫瘤微環(huán)境中向TRM的分化，進(jìn)而增強(qiáng)其抗腫瘤的免疫功能。鑒于BFAR的上述功能，該研究利用高通量藥物篩選平臺(tái)結(jié)合體外細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)分析，篩選獲得特異性靶向BFAR的小分子抑制劑iBFAR2。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，該小分子抑制劑可模擬BFAR敲除的表型，可促進(jìn)CD8+?T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中向TRM的分化，增強(qiáng)CD8+?T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，恢復(fù)老年個(gè)體來源的CD8+?T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，小分子抑制劑iBFAR2可增加PD-1抗體介導(dǎo)的免疫治療敏感性，降低高劑量PD-1抗體引起的系統(tǒng)性炎癥的副作用。iBFAR2可抑制PD-1抗體不響應(yīng)腫瘤的生長(zhǎng)。由此可見，靶向BFAR可以促進(jìn)老年個(gè)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，可以增敏PD-1抗體的腫瘤免疫治療效果，為臨床PD-1抗體不響應(yīng)患者的腫瘤免疫治療提供新策略。這一研究揭示了衰老影響機(jī)體CD8+?T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用和分子機(jī)理，對(duì)衰老個(gè)體和PD-1抗體治療不響應(yīng)患者的腫瘤免疫防御能力缺陷的機(jī)制研究作了補(bǔ)充。BFAR作為衰老調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)，提示其對(duì)臨床老年患者腫瘤免疫治療具有重要意義。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中國(guó)科學(xué)院的支持。該工作由營(yíng)養(yǎng)與健康所、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海市胸科醫(yī)院、河北工程大學(xué)合作完成。論文鏈接衰老抑制CD8+?T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫模式圖