中科院上海藥物所蔣華良課題組與美國(guó)芝加哥大學(xué)何川課題組、艾默里大學(xué)陳靖課題組等合作，綜合采用理論模擬以及化學(xué)生物學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證策略，首次發(fā)現(xiàn)了銅伴侶蛋白的小分子抑制劑。該抑制劑可同時(shí)靶向兩種銅伴侶蛋白Atox1和CCS，并選擇性調(diào)控銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)，從而選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于《自然—化學(xué)》雜志。
　　臨床研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者血漿中銅離子的濃度與腫瘤的惡化程度以及藥物治療的反應(yīng)相關(guān)。采用非選擇性銅離子螯合劑（如四硫鉬酸鹽）是目前調(diào)控體內(nèi)銅離子水平的唯一手段。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，銅離子螯合劑往往容易導(dǎo)致銅離子濃度過低，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。此外，銅離子螯合劑還可能非特異性地螯合其他金屬陽(yáng)離子，進(jìn)一步產(chǎn)生其他毒副作用。
　　研究發(fā)現(xiàn)，銅離子伴侶蛋白Atox1和CCS在多種腫瘤組織中的表達(dá)明顯高于正常組織。同時(shí)，Atox1和CCS也被發(fā)現(xiàn)在多種白血病細(xì)胞系以及白血病病人樣本中高表達(dá)。這些信息顯示了腫瘤細(xì)胞的生存可能依賴于這些銅離子伴侶蛋白。與金屬螯合劑相比，靶向銅離子伴侶蛋白可更加特異、精細(xì)地調(diào)節(jié)胞內(nèi)銅離子的濃度以及分布，從而在實(shí)現(xiàn)治療效果的同時(shí)減少毒副作用。
　　此次研究人員從化合物庫(kù)中篩選出一批能結(jié)合于Atox1和CCS銅轉(zhuǎn)運(yùn)界面的化合物，并且獲得具有更強(qiáng)結(jié)合能力的化合物DC-AC50。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DC-AC50可通過結(jié)合Atox1和CCS的銅轉(zhuǎn)運(yùn)界面，阻斷銅離子在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，特異性地抑制了腫瘤細(xì)胞增殖而不影響正常體細(xì)胞的存活。
　?。ㄔd于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 2015-11-16 第1版 要聞)