備受矚目的原創(chuàng)新藥GV-971，到底憑借什么“功夫”對(duì)抗阿爾茨海默氏癥（AD）？9月6日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷制藥研究院等科研團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞研究》上發(fā)表論文，揭示了GV-971的作用機(jī)理，對(duì)發(fā)現(xiàn)AD治療新方案具有重大意義。
　　據(jù)專家介紹，這一研究不僅證實(shí)了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)于腸道菌群紊亂與AD關(guān)聯(lián)性研究的假說，而且首次提供了AD腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)大腦神經(jīng)炎癥的具體分子機(jī)制。
　　2018年7月，中國(guó)本土研制的抗AD原創(chuàng)新藥GV-971臨床Ⅲ期成功揭盲，在國(guó)內(nèi)外引起了強(qiáng)烈反響。
　　新研究揭示了AD全新的發(fā)病機(jī)制以及GV-971的作用機(jī)理——在AD發(fā)病過程中，腸道菌群紊亂可誘發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致AD患者認(rèn)知障礙。中國(guó)原創(chuàng)國(guó)際首個(gè)寡糖類抗AD藥物GV-971能通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮其治療AD的作用。
　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致包括苯丙氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸在內(nèi)的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生異常，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進(jìn)Th1細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞的分化和增殖，進(jìn)而增加外周促炎型Th1等免疫細(xì)胞向大腦中的浸潤(rùn)，誘發(fā)大腦神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致AD認(rèn)知功能障礙。
　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產(chǎn)物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產(chǎn)生，從而降低外周與中樞炎癥，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau過度磷酸化，改善認(rèn)知功能障礙。
　　耿美玉團(tuán)隊(duì)前期還發(fā)現(xiàn)GV-971能直接透過血腦屏障，通過多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲的形成，并使已形成的纖絲解聚為無(wú)毒單體。
　　美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院Hope Center神經(jīng)系統(tǒng)疾病中心的科學(xué)主任戴維德·M·霍爾茨曼說：“（這一研究）睿智地在Aβ淀粉樣蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型中證明了腸道菌群失衡可促進(jìn)外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，進(jìn)而增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，引起認(rèn)知功能障礙和Aβ蛋白沉積。”他認(rèn)為，GV-971作用機(jī)制的闡述毫無(wú)疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療AD新策略提供了重要的概念支持，為抗AD復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)提供了全新干預(yù)方法。
　　“根據(jù)GV-971研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的AD發(fā)病機(jī)制，老年人經(jīng)常食用海帶和酸奶，有助于預(yù)防AD的發(fā)生?！惫⒚烙裾f，他們還將進(jìn)一步深入研究，拓展GV-971的適應(yīng)癥，比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。
　　“傳統(tǒng)主流的藥物設(shè)計(jì)針對(duì)單一靶點(diǎn)，很難找到阻止AD發(fā)生發(fā)展的藥物?！惫⒚烙窀嬖V《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，而糖鏈?zhǔn)巧笪镔|(zhì)之一，由于糖類的化學(xué)結(jié)構(gòu)最難研究，因此糖是一個(gè)長(zhǎng)期被忽視的靶點(diǎn)，糖藥物領(lǐng)域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。
　　未來(lái)，該藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)將在此基礎(chǔ)上發(fā)展出包括AD在內(nèi)的復(fù)雜疾病治療新模式，為在國(guó)際上發(fā)起糖藥物研究大科學(xué)計(jì)劃做準(zhǔn)備。她表示，目前我國(guó)在糖類藥物研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)體系和研發(fā)模式上已經(jīng)走到了世界前列，具備了在國(guó)際上發(fā)起“糖藥物糖科學(xué)”國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃的能力，若能持之以恒，必將走出一條中國(guó)創(chuàng)新藥物的原創(chuàng)道路。
　　（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 2019-09-09 第4版 綜合)