上?？萍即髮W免疫化學研究所饒子和院士團隊與合作者，在國際上首次成功解析了分枝桿菌關鍵的阿拉伯糖基轉移酶復合體EmbA-EmbB和EmbC-EmbC的“藥靶—藥物”三維結構，首次揭示了一線抗結核藥物乙胺丁醇作用于該靶點的精確分子機制，為解決結核病耐藥問題、研發(fā)新型抗結核藥物奠定了重要基礎。近日，該研究論文在線發(fā)表于《科學》。
　　結核病是全球十大致死疾病之一，是單一傳染病中的“頭號殺手”。目前，治療結核病的一線藥物均為上世紀40~60年代開發(fā)，耐藥性問題日趨嚴重，給結核病防治和公共衛(wèi)生安全帶來了前所未有的壓力。因此，針對抗結核藥物靶點的研究以及新藥的研發(fā)迫在眉睫。結核分枝桿菌是引起結核病的病原菌，其細胞壁極為特殊，主要成分包括分枝菌酸（MA）、阿拉伯半乳聚糖（AG）、肽聚糖（PG）和脂阿拉伯聚糖（LAM）等，對結核菌起到天然保護作用。當前使用的一線抗結核藥物異煙肼、乙胺丁醇等均是通過抑制細胞壁合成發(fā)揮作用的。研究表明，乙胺丁醇靶向參與AG和LAM合成的阿拉伯糖基轉移酶EmbA、EmbB和EmbC。但是自該藥物問世以來，其分子機制一直未被解開，也就無法對乙胺丁醇這一“傳統(tǒng)老藥”進行更新?lián)Q代，以解決其日益嚴重的耐藥性問題。
　　饒子和團隊長期以來致力于針對結核病重要靶點的研究及新藥開發(fā)。研究團隊相繼克服了蛋白樣品不表達、晶體衍射分辨率差、相位解析困難、底物難以合成、活性檢測體系缺失等諸多難題，最終利用X射線晶體學技術和冷凍電鏡三維重構技術，成功解析了EmbA-EmbB、EmbC-EmbC分別與底物（阿拉伯糖供體和二糖）和藥物乙胺丁醇復合物的結構，破解了困擾研究人員長達半個多世紀的抗結核藥物機制難題。
　　結構研究表明，EmbA和EmbB以異源二體形式，而EmbC以同源二體形式發(fā)揮生理功能。而且，參與細胞壁MA合成的AcpM蛋白結合于每個Emb蛋白的胞內側，分別形成兩種復合體。研究還分析了阿拉伯糖供體和二糖在活性位點的精確結合方式。進一步研究發(fā)現，乙胺丁醇與EmbB和EmbC的結合位點，分別占據了催化氨基酸Asp兩側的底物結合位置，從而同時阻斷了阿拉伯糖供體和受體的結合，最終抑制了細胞壁AG和LAM的合成。通過分析乙胺丁醇臨床耐藥突變位點，團隊成員發(fā)現大部分位點均位于EmbB和EmbC的藥物結合位置附近。相關位點氨基酸的突變可直接或者間接影響到乙胺丁醇的結合，因此需要在新藥設計時考慮避免這些位點的空間影響。以上研究成果將為乙胺丁醇的優(yōu)化和靶向Emb蛋白的新藥開發(fā)奠定堅實的結構理論基礎。
　　相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.aba9102
　?。ㄔd于《中國科學報》 2020-04-28 第1版 要聞)