近日，中國科學院昆明動物研究所研究員姚永剛課題組與合作者，以Melatonin alleviates morphine analgesic tolerance in mice by decreasing NLRP3 inflammasome activation為題的研究論文，發(fā)表在Redox Biology上。該研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可抑制嗎啡誘導的NLRP3炎癥小體激活，進而拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受，闡明了褪黑素-嗎啡聯(lián)合使用能提高嗎啡鎮(zhèn)痛效果，減輕長期嗎啡使用引起鎮(zhèn)痛耐受的分子機制。

　　疼痛是影響人類健康的重大疾病，是臨床最普遍的病癥之一，影響人們的生活質量。嗎啡是臨床上廣泛使用的鎮(zhèn)痛劑，但長期使用會引起鎮(zhèn)痛耐受和成癮等副作用，尋找能夠緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受等副作用的藥物，是迫切的需求。褪黑素具有抗氧化、抗炎癥等功效。前期動物實驗研究表明，預先用褪黑素處理細胞和小鼠，能夠拯救嗎啡誘導的線粒體功能異常，進而拯救嗎啡誘導的自噬，最終阻斷嗎啡誘導小鼠鎮(zhèn)痛耐受行為（Feng et al. 2013. Autophagy 9: 1395-406）。但在已構建的嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的小鼠模型中，注射褪黑素能否增強嗎啡的鎮(zhèn)痛效果？若有效果，這種褪黑素拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的具體分子機制尚未闡釋。

　　科研人員從分子、細胞和小鼠動物模型等多個層次開展系統(tǒng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)形成嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的小鼠模型中，給予褪黑素處理，仍能夠緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受。進一步研究發(fā)現(xiàn)，慢性嗎啡注射會誘導氧化自由基（ROS）活性升高，組織蛋白酶B（CTSB）蛋白釋放增多，并誘發(fā)NLRP3炎癥小體的激活；預先注射褪黑素可抑制NLRP3炎癥小體的激活，最終緩解嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的形成。同時，嗎啡和褪黑素聯(lián)合使用，能夠提高同劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。該研究深入闡述了褪黑素拮抗嗎啡鎮(zhèn)痛耐受的分子機制，有望為臨床鎮(zhèn)痛實踐中探索褪黑素-嗎啡聯(lián)合使用提供理論依據(jù)和參考。

　　姚永剛課題組博士研究生劉前進與副研究員蘇凌燕為論文的共同第一作者，姚永剛與蘇凌燕為論文的共同通訊作者。該研究得到昆明動物所研究員鄭萍，中國科學技術大學教授薛天、熊偉和周榮斌的幫助。

　　研究工作受到國家自然科學基金委、中科院腦功能聯(lián)結圖譜先導專項、前沿重點研究項目等的資助。

　　論文鏈接 

褪黑素抑制NLRP3炎癥小體激活，阻斷嗎啡鎮(zhèn)痛耐受行為