生物鐘的調(diào)控機(jī)制在不同物種中高度保守，它使哺乳動(dòng)物的生理和行為呈現(xiàn)出與外界24小時(shí)晝夜循環(huán)一致的節(jié)律性變化，從而維持機(jī)體組織和細(xì)胞生理活動(dòng)的動(dòng)態(tài)平衡。越來越多的證據(jù)顯示，節(jié)律調(diào)控的失衡與衰老密切相關(guān)。研究表明，成體干細(xì)胞的衰老和耗竭是個(gè)體衰老的重要標(biāo)志之一，也是引發(fā)人類退行性疾?。ㄈ缤诵行躁P(guān)節(jié)病變）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力。然而，核心節(jié)律蛋白在人類成體干細(xì)胞衰老過程中的調(diào)控作用尚不明確，能否通過靶向核心節(jié)律蛋白來延緩衰老或者防治衰老相關(guān)疾病也有待探索。

　　7月31日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組和中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所張維綺研究組合作在Cell Research雜志在線發(fā)表研究論文，該研究首次揭示了核心節(jié)律蛋白CLOCK具有拮抗人干細(xì)胞衰老的新型功能。此外，研究發(fā)現(xiàn)基于CLOCK過表達(dá)的基因治療可以有效緩解增齡性小鼠骨關(guān)節(jié)變性并促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨再生，為延緩人類衰老、防治衰老相關(guān)退行性疾病提供新的思路和潛在的干預(yù)靶標(biāo)。

　　CLOCK是生物鐘的核心組成成分之一，作為轉(zhuǎn)錄因子在維持細(xì)胞分子生物鐘和個(gè)體節(jié)律方面發(fā)揮著重要作用，但其在細(xì)胞衰老過程中的調(diào)控作用尚不明確。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CLOCK在復(fù)制性衰老、生理性衰老以及兒童早衰癥的多種人間充質(zhì)干細(xì)胞模型中均呈現(xiàn)下調(diào)表達(dá)。進(jìn)而，研究人員利用CRISPR/Cas9介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)和干細(xì)胞定向分化技術(shù)獲得了CLOCK蛋白缺失的人間充質(zhì)干細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)CLOCK蛋白的缺失導(dǎo)致人間充質(zhì)干細(xì)胞出現(xiàn)加速衰老的表型。深入的機(jī)制研究表明，CLOCK能與核纖層及異染色質(zhì)蛋白形成復(fù)合物，共同維持基因組重復(fù)元件區(qū)域異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定、抑制重復(fù)元件的轉(zhuǎn)錄本表達(dá)，進(jìn)而維持表觀基因組的穩(wěn)定并抵御人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。此外，研究表明過表達(dá)野生型CLOCK或其轉(zhuǎn)錄激活功能缺失的突變體均可延緩細(xì)胞衰老，提示其發(fā)揮延緩細(xì)胞衰老作用的機(jī)制不依賴于經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄活性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，CLOCK在老年小鼠骨關(guān)節(jié)中表達(dá)量下調(diào)，而關(guān)節(jié)腔注射CLOCK慢病毒表達(dá)載體可以降低衰老細(xì)胞的比例，抑制炎癥反應(yīng)并刺激軟骨的再生，進(jìn)而緩解增齡相關(guān)的骨關(guān)節(jié)退行，改善老年個(gè)體的運(yùn)動(dòng)能力。

　　該研究首次揭示了核心節(jié)律蛋白CLOCK調(diào)控人干細(xì)胞衰老的新功能與新機(jī)制。這一研究成果不僅拓展了人們對(duì)核心節(jié)律蛋白新型生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)，也加深了對(duì)衰老的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的理解，同時(shí)為衰老的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究開拓了思路。

　　該研究工作由中科院動(dòng)物所、北京基因組所、干細(xì)胞與再生創(chuàng)新研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京醫(yī)院等多家機(jī)構(gòu)合作完成。劉光慧、曲靜、張維綺為文章的共同通訊作者。動(dòng)物所博士研究生梁楚倩和劉尊鵬以及研究員宋默識(shí)為并列第一作者。該研究得到中科院院士周琪等的指導(dǎo)與支持，同時(shí)獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院及北京市等項(xiàng)目的資助。

　　文章鏈接

CLOCK通過穩(wěn)定異染色質(zhì)延緩人干細(xì)胞衰老并促進(jìn)老年動(dòng)物關(guān)節(jié)軟骨再生