腸道含有全身約80%的淋巴細(xì)胞，其中約40%為CD4⁺ T細(xì)胞。這些CD4⁺ T細(xì)胞高表達HIV共受體CCR5，并且與腸腔中大量抗原長期接觸而處于免疫活化狀態(tài)，使腸道成為HIV感染時的主要靶器官和病毒庫。HIV感染后腸道上皮細(xì)胞再生能力下降，粘膜通透性增加，導(dǎo)致微生物及其產(chǎn)物通過粘膜屏障易位進入全身血液循環(huán)導(dǎo)致持續(xù)免疫活化，加速疾病進展。ART治療后腸道粘膜免疫重建效率低，導(dǎo)致腸粘膜屏障損傷、微生物易位和免疫活化的持續(xù)存在。 

　　目前研究認(rèn)為CD4⁺ T細(xì)胞的丟失及炎癥反應(yīng)是誘導(dǎo)腸道粘膜屏障完整性損傷的主要因素。但是SIV感染急性期腸道上皮屏障緊密連接蛋白表達下調(diào)要早于Th17細(xì)胞丟失和中性粒細(xì)胞浸潤，并且參與上皮維護、再生和修復(fù)的蛋白改變早于免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白變化，提示腸道粘膜免疫反應(yīng)可能不是上皮結(jié)構(gòu)損傷的起始因素。因此，研究HIV/SIV感染早期上皮屏障損傷原因是實現(xiàn)HIV功能性治愈的重要策略。 

　　中國科學(xué)院昆明動物研究所研究員鄭永唐團隊利用SIVmac239感染獼猴艾滋病模型，研究發(fā)現(xiàn)了艾滋病急性期腸粘膜屏障損傷的新機制：SIVmac239感染14天時獼猴空腸上皮緊密連接蛋白表達顯著下調(diào)，腸型脂肪酸結(jié)合蛋白水平顯著升高，上皮細(xì)胞衰老、凋亡增加。隨后，為了研究感染急性期腸道上皮屏障損傷的具體機制，研究人員對SIV感染前后的空腸組織樣本進行轉(zhuǎn)錄組測序分析。結(jié)果顯示，病毒感染前后空腸組織的差異表達基因主要富集在氧化還原、氧化磷酸化相關(guān)的信號通路。進一步體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，空腸上皮細(xì)胞及其周圍免疫細(xì)胞特別是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧水平均顯著增加，導(dǎo)致空腸組織氧化應(yīng)激，上皮細(xì)胞DNA氧化損傷增加。體外實驗發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞通過ROS依賴的機制在上皮屏障損傷中起重要作用，并且抗氧化劑能夠抑制HIV-1 Tat蛋白誘導(dǎo)的HT-29細(xì)胞DNA氧化損傷和凋亡。此外，研究還發(fā)現(xiàn)SIV感染14天時，獼猴腸道和血漿中的炎癥因子水平與感染前相比整體無顯著變化，且病毒感染前后空腸組織的差異表達基因未富集到炎癥相關(guān)信號通路。綜上所述，活性氧可能是起始SIVmac239感染急性期獼猴空腸粘膜屏障損傷的主要原因。 

　　該研究成果以Jejunal Epithelial Barrier Disruption Triggered by Reactive Oxygen Species in Early SIV Infected Rhesus Macaques為題，在線發(fā)表在Free Radical Biology and Medicine上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金等的資助。 

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SIVmac239病毒感染急性期獼猴空腸上皮屏障損傷機制示意圖