近日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月團隊開發(fā)出基于生成式AI的蛋白-配體復合物結(jié)構(gòu)預測方法SurfDock。這一方法利用蛋白質(zhì)表面信息構(gòu)建幾何擴散神經(jīng)網(wǎng)絡，高精度自動生成配體結(jié)合構(gòu)象，并應用于基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。相關(guān)研究成果以SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction為題，在線發(fā)表在《自然-方法》（Nature Methods）上。研究蛋白-配體相互作用是分子生物學和生物化學的基礎。從酶催化到信號傳導，這些相互作用構(gòu)成了眾多細胞過程的核心。研究蛋白-配體相互作用對基于結(jié)構(gòu)的藥物設計至關(guān)重要，科研人員可據(jù)此發(fā)現(xiàn)或設計與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的配體?？茖W家利用AI技術(shù)能夠更精準地剖析蛋白-配體相互作用，加速藥物發(fā)現(xiàn)進程。該研究提出了新型基于蛋白表面的幾何擴散網(wǎng)絡，用于生成精準可靠的蛋白-配體復合物構(gòu)象。這一模型將多種蛋白質(zhì)信息如表面特征、殘基結(jié)構(gòu)特征和預訓練序列特征整合到表面節(jié)點的表示中，配備SurfScore內(nèi)部評分模塊，通過對蛋白-配體復合物的訓練來評估構(gòu)象的置信度。同時，SurfDock整合了可選的基于力場的優(yōu)化步驟，進一步提升了性能。這些設計使得SurfDock在多個基準測試中展現(xiàn)出優(yōu)異的對接能力，其生成構(gòu)象的合理性超越現(xiàn)有的深度學習方法。SurfDock能夠適應新的蛋白質(zhì)、口袋和空結(jié)構(gòu)，在處理高度柔性的配體時表現(xiàn)出色。在實際應用中，研究通過針對ALDH1B1的篩選實驗證實了SurfDock的實用價值，快速篩選出7個具有新骨架的先導分子。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學院青年創(chuàng)新促進會會員項目等的支持。論文鏈接SurfDock架構(gòu)圖