糖脂代謝?。℅LMD）包括II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、高血壓、高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化等一系列與糖脂代謝紊亂相關(guān)的高患病率慢性疾病，是公認(rèn)的威脅人類健康的難題。肝臟作為糖脂代謝的中心樞紐，在多種糖脂代謝病的發(fā)生發(fā)展中作用不容忽視，然而肝內(nèi)糖脂代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全被闡明。
　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所安全評(píng)價(jià)研究中心研究員任進(jìn)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)，在歐洲肝病學(xué)會(huì)官方雜志Journal of hepatology上發(fā)表了題為miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder的研究成果。該研究通過(guò)RNA-seq、質(zhì)譜和生物信息學(xué)，分析發(fā)現(xiàn)了miR-552-3p可以在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮調(diào)控肝X受體（LXR）和法尼醇X受體（FXR）下游基因的新生物學(xué)功能，并在多種動(dòng)物模型中驗(yàn)證了此miRNA對(duì)肝內(nèi)糖脂代謝異常的改善作用。LXR和FXR屬于代謝性核受體NR1家族成員，對(duì)肝內(nèi)糖脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用。研究團(tuán)隊(duì)隨后通過(guò)體外FRET、ChIP、pull down、EMSA等分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)miR-552-3p序列中特有的與NR1家族響應(yīng)元件類似的堿基排列，可與LXR響應(yīng)元件（LXRE，DR4）序列的反義鏈結(jié)合，以及與FXR響應(yīng)元件（FXRE，IR1）序列的正義鏈和反義鏈結(jié)合，從而影響它們的轉(zhuǎn)錄活性及下游糖脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)。這一作用機(jī)制也在人的肝原代細(xì)胞上再次得到印證。此外，研究應(yīng)用人的臨床樣本發(fā)現(xiàn)miR-552-3p與NAFLD病人肝脂蓄積程度和肝損傷的相關(guān)性。
　　該研究首次提出了miR-552-3p對(duì)肝內(nèi)糖脂代謝的調(diào)控作用，其具有改善糖脂代謝紊亂的生物學(xué)功能；再次證明了本實(shí)驗(yàn)室提出的miRNA、轉(zhuǎn)錄因子和順式作用元件相互作用的新分子機(jī)制；為miR-552-3p發(fā)展成為NAFLD無(wú)創(chuàng)診斷的生物標(biāo)志物及基于該miRNA進(jìn)行糖脂代謝病的藥物開發(fā)提供了可能性。
　　該團(tuán)隊(duì)多年致力于miRNA在疾病發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能和分子機(jī)制以及應(yīng)用研究。該研究是團(tuán)隊(duì)對(duì)miR-552-3p在細(xì)胞核內(nèi)的生物學(xué)功能和分子機(jī)制進(jìn)行的更進(jìn)一步研究。
　　上海藥物所博士范磊和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)生賴陶榮為論文第一作者，研究員任進(jìn)、陳靜和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任謝青為論文通訊作者。該項(xiàng)目獲得中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家“十三五”新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)等課題立項(xiàng)資助。
　　論文鏈接 
　　miR-552-3p可與LXR和FXR的順式作用元件DR4和IR1結(jié)合
　　miR-552-3p可抑制高脂高果糖誘導(dǎo)模型小鼠肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積
　　模式圖：miR-552-3p在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控FXR和LXR轉(zhuǎn)錄活性從而調(diào)節(jié)肝臟糖脂代謝功能異常