6月18日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所王嵐峰研究組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)陳振國(guó)課題組、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心趙曉嵐課題組，在《自然-結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）上發(fā)表了題為Cryo-EM structures of Smc5/6 in multiple states reveal its assembly and functional mechanisms的研究論文。真核生物的基因組裝配成高度有序而動(dòng)態(tài)多變的染色質(zhì)，進(jìn)一步凝縮形成染色體作為遺傳信息的載體。染色體結(jié)構(gòu)維持復(fù)合物（SMC）的多亞基蛋白機(jī)器在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。真核生物的SMC包括cohesin、condensin和Smc5/6復(fù)合物。Smc5/6復(fù)合物由Smc5、Smc6和六個(gè)非SMC元件（Nse1-6）8個(gè)亞基組成，但完整Smc5/6復(fù)合物的結(jié)構(gòu)信息的缺失阻礙了對(duì)其多元化生物學(xué)功能的研究。該團(tuán)隊(duì)利用桿狀病毒昆蟲(chóng)表達(dá)體系制備了高度均一的蛋白復(fù)合物樣品，采用冷凍電鏡技術(shù)解析了釀酒酵母Smc5/6復(fù)合物的三種不同狀態(tài)的三維結(jié)構(gòu)。其中，8亞基Smc5/6復(fù)合物分辨率達(dá)3.2埃，為在原子水平闡明該復(fù)合物的組成模式與功能機(jī)制奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，因獨(dú)特的Nse2亞基和Smc5的結(jié)構(gòu)特性，該復(fù)合物形成了長(zhǎng)度為~46 nm的“長(zhǎng)桿”結(jié)構(gòu)，這與SMC家族其他成員的“臂折疊”結(jié)構(gòu)不同。進(jìn)而，該研究鑒定到Nse2亞基包含由~3-turn螺旋形成的“楔形”結(jié)構(gòu)基序以及Nse6亞基的N端的“鉤狀”結(jié)構(gòu)基序。兩個(gè)結(jié)構(gòu)基序通過(guò)橋接Sm5-Smc6異源二聚體，在維持整個(gè)復(fù)合物的穩(wěn)定性及DNA修復(fù)中的功能發(fā)揮重要作用。該研究通過(guò)多種不同狀態(tài)的結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)Nse1-3-4和Nse5-6亞復(fù)合物的結(jié)構(gòu)高度穩(wěn)定，提示復(fù)合物組裝過(guò)程可能是通過(guò)模塊化方式實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，研究在結(jié)構(gòu)上闡明了Nse1-3-4和Nse5-6兩個(gè)亞復(fù)合物拮抗調(diào)控Smc5/6復(fù)合物ATPase活性的分子機(jī)制。研究依據(jù)ATPase酶活性的不同推測(cè)，Smc5/6-8mer完整復(fù)合物代表了“半抑制”狀態(tài)；而缺失Nse1-3-4的-5mer復(fù)合物是無(wú)活性的中間態(tài)；一旦Nse5-6從-8mer復(fù)合物上解離，-6mer則顯示出更活躍的狀態(tài)。這種調(diào)節(jié)機(jī)制在SMC家族的其他復(fù)合物中并不常見(jiàn)，提示Smc5/6復(fù)合物在DNA操縱過(guò)程中具有獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制。上述成果為剖析Smc5/6復(fù)合物的功能機(jī)制奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，對(duì)于進(jìn)一步探究其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的潛在作用具有重要意義。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、上海市市級(jí)科技重大專項(xiàng)的支持。論文鏈接研究揭示染色體結(jié)構(gòu)維持復(fù)合物-Smc5/6的組裝及調(diào)控機(jī)制Smc5/6復(fù)合物三種不同狀態(tài)的結(jié)構(gòu)及相關(guān)ATP酶活性變化的模式圖