生長抑素受體（SSTRs）是一類G蛋白偶聯(lián)受體，共有五種亞型（SSTR1-SSTR5）。其中，SSTR5是內(nèi)分泌疾病和腫瘤治療的潛在靶點。生長抑素（SST）是SSTRs的天然配體。皮質(zhì)抑素（CST）是一種與所有SSTRs亞型親和力很高的神經(jīng)肽，與SST具有高度的結(jié)構(gòu)同源性。然而，CST識別和調(diào)控SSTRs的作用機(jī)制尚不明確。CST17與SST14均能夠激活SSTR5，但激活機(jī)制未知。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的生長抑素激動劑合成藥物奧曲肽（octreotide）對SSTR2具有較高親和力，并可以有效激活SSTR5，已用于治療肢端肥大癥和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病。盡管多種靶向SSTRs的SST類似物已被開發(fā)并用于臨床，但由于SSTR亞型之間序列高度同源，開發(fā)出能夠高選擇性調(diào)控特定亞型并最大限度減少非靶向效應(yīng)的藥物具有挑戰(zhàn)性。因此，闡明SSTR5與配體識別和激活的分子機(jī)制，對設(shè)計新型高選擇性SSTR5激動劑具有積極意義。6月18日，中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)與趙麗華團(tuán)隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上在線發(fā)表了題為Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists的研究論文。該研究利用冷凍電子顯微鏡技術(shù)，解析了天然多肽激動劑CST17和臨床抗腫瘤藥物octreotide分別激活SSTR5并結(jié)合下游Gi蛋白的三維復(fù)合物結(jié)構(gòu)，分辨率分別為2.7和2.9埃。該研究發(fā)現(xiàn)，CST17和octreotide的結(jié)合會引起SSTR5中由TM3和TM6組成的“疏水鎖”重排，并導(dǎo)致TM6向外運動，從而使Gi蛋白與受體結(jié)合并啟動下游信號傳導(dǎo)。結(jié)構(gòu)和功能分析顯示，SSTR5細(xì)胞外環(huán)壞區(qū)ECL2和ECL3對CST17與octreotide具有不同的識別模式，解釋了它們作為激動劑的選擇性差異，闡明了SSTR5的激活機(jī)制和與肽激動劑識別的分子基礎(chǔ)，為針對SSTR5開發(fā)新型高選擇性、低副作用的藥物來治療肢端肥大癥、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等疾病奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項（B類）、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會會員項目以及上海市等的支持。該研究的冷凍電鏡數(shù)據(jù)由上海藥物所高峰電鏡中心收集。論文鏈接上海藥物所解析生長抑素受體5與天然肽和藥物分子的激活機(jī)理