6月13日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳洛南研究組與東華大學(xué)左春滿團(tuán)隊合作，在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為Dissecting tumor microenvironment from spatially resolved transcriptomics data by heterogeneous graph learning的研究成果。該研究提出了從空間組學(xué)數(shù)據(jù)解析腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性的深度學(xué)習(xí)方法（stKeep）——基于異質(zhì)圖模型集成空間轉(zhuǎn)錄的多模態(tài)數(shù)據(jù)（基因表達(dá)、物理位置、病理學(xué)信息、腫瘤區(qū)域）和分子網(wǎng)絡(luò)信息（蛋白互作網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和配體-受體互作網(wǎng)絡(luò)），識別腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性細(xì)胞狀態(tài)、特異性基因-基因互作網(wǎng)絡(luò)以及與疾病進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞通訊模式。

癌癥可視是一個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)。其中，腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境細(xì)胞（包括免疫和基質(zhì)細(xì)胞）協(xié)作，在各種惡劣環(huán)境如缺氧中掙扎求生。近期，陳洛南研究組與左春滿團(tuán)隊發(fā)布了解析腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性規(guī)律的工具——stMVC。而如何有效利用空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)揭示調(diào)控腫瘤異質(zhì)性的內(nèi)部分子互作和外部細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)，是下一步的挑戰(zhàn)。

該研究提出了名為stKeep的新模型。該模型構(gòu)建了三種不同節(jié)點(diǎn)即細(xì)胞/spot、基因和腫瘤區(qū)域以及八種連接關(guān)系的異構(gòu)圖模型，用于刻畫腫瘤微環(huán)境。進(jìn)一步，研究采用基于注意力機(jī)制的多層關(guān)系圖嵌入和對比學(xué)習(xí)算法，整合相關(guān)基因、腫瘤區(qū)域以及語義相連細(xì)胞的信息，計算細(xì)胞模塊以檢測更精細(xì)的細(xì)胞狀態(tài)。類似地，通過整合相關(guān)細(xì)胞、細(xì)胞狀態(tài)以及基因-基因關(guān)系的信息，計算基因模塊以識別細(xì)胞狀態(tài)特異的基因模塊。與傳統(tǒng)的細(xì)胞通訊方法不同，stKeep利用注意力機(jī)制來量化單細(xì)胞/spot通訊強(qiáng)度，并結(jié)合對比學(xué)習(xí)技術(shù)，推斷反映腫瘤微環(huán)境內(nèi)細(xì)胞狀態(tài)差異的細(xì)胞通訊，從而計算與疾病狀態(tài)相關(guān)的配體-受體對。

在三陰性乳腺癌的應(yīng)用中，相較于其他方法，stKeep能夠檢測到腫瘤區(qū)域內(nèi)更多的細(xì)胞狀態(tài)。此外，通過整合配對的scRNA-seq數(shù)據(jù)，stKeep發(fā)現(xiàn)了一群此前研究被誤分類為正常細(xì)胞的肌上皮細(xì)胞而實(shí)際上是腫瘤細(xì)胞，并推斷這些細(xì)胞是促使疾病惡化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、配體和受體。

在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移癌的應(yīng)用中，stKeep識別了與結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到正常肝臟相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞群體和細(xì)胞通訊機(jī)制。這些生物學(xué)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步通過獨(dú)立樣本和臨床數(shù)據(jù)得到了驗(yàn)證。

stKeep通過整合多模態(tài)和分子網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，構(gòu)建細(xì)胞模塊、基因模塊和細(xì)胞通訊模塊，從而解析腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的異質(zhì)性。同時，stKeep將為空間轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)在臨床預(yù)后和免疫治療中的應(yīng)用提供支持。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等的資助，并獲得分子細(xì)胞卓越中心高性能計算平臺的支持。

論文鏈接

stKeep算法的框架