DNA雙鏈斷裂是嚴重的DNA損傷類型。若不能及時準確修復(fù)DNA雙鏈斷裂，細胞基因組將面臨染色體片段缺失、易位等問題，甚至導(dǎo)致細胞死亡。細胞主要依賴非同源末端連接和同源重組途徑修復(fù)DNA雙鏈斷裂。相比于高效但易出錯的非同源末端連接，同源重組是更精準的修復(fù)機制。而同源重組依賴于同源染色體的正確信息來修復(fù)斷裂。

VGLL3是退樣化家族（Vestigial-like）中的一員。VGLL3可以通過保守的TONDU結(jié)構(gòu)域與TEAD轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。然而，關(guān)于VGLL3在腫瘤中的功能研究較為有限。?

10月10日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）郭彩霞研究組與動物研究所唐鐵山研究組合作，在《科學(xué)進展》（Science Advances）上在線發(fā)表了題為VGLL3 modulates chemosensitivity through promoting DNA double-strand break repair的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了VGLL3的轉(zhuǎn)錄非依賴功能，揭示了VGLL3通過N端的谷氨酸富集區(qū)和C端的組氨酸富集區(qū)兩個特有結(jié)構(gòu)域來調(diào)控同源重組修復(fù)，進而影響腫瘤細胞對化療藥物的響應(yīng)。這一成果為VGLL3的生理功能和腫瘤治療抵抗的相關(guān)研究奠定了理論基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，在DNA雙鏈斷裂發(fā)生后，VGLL3能夠被迅速招募至損傷部位。而VGLL3的招募依賴于多聚ADP-核糖化修飾介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑和VGLL3的N端谷氨酸富集區(qū)。敲低或敲除VGLL3能夠抑制腫瘤細胞的同源重組，同時，敏化腫瘤細胞對多種化療藥物如依托泊苷、喜樹堿和表阿霉素以及PARP抑制劑的響應(yīng)。進而，研究顯示，VGLL3可以通過抑制DNA雙鏈斷裂修復(fù)中兩個關(guān)鍵蛋白CtIP和DNA損傷檢測蛋白1的蛋白酶體依賴性降解，促進DNA雙鏈斷裂末端剪切和RNF8/168信號通路，協(xié)同增強DNA雙鏈斷裂修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，缺失VGLL3的谷氨酸富集區(qū)或組氨酸富集區(qū)將抑制腫瘤細胞的同源重組、敏化腫瘤細胞對化療藥物的響應(yīng)。進一步，小鼠移植瘤實驗證實敲低VGLL3，抑制腫瘤生長、增強化療敏感性；而谷氨酸富集區(qū)或組氨酸富集區(qū)缺失干擾了VGLL3的促腫瘤生長和耐藥能力，表明靶向抑制VGLL3的同源重組功能可以增強腫瘤化療效果。

該研究發(fā)現(xiàn)VGLL3在多種惡性腫瘤中的高表達與患者的不良預(yù)后相關(guān)，因此，VGLL3有望成為新的腫瘤治療靶點。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金的支持。

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VGLL3調(diào)控DNA損傷應(yīng)答、基因組穩(wěn)定性與腫瘤耐藥機制