非對稱脲類化合物可與蛋白形成多個穩(wěn)定的氫鍵。含脲官能團的藥物與靶點相互作用，具有獨特的生物活性，在藥物發(fā)展方面和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要作用。

當前，工業(yè)上脲類化合物合成主要采用光氣法。連接在同一羰基位點的含氮片段不同，需要利用光氣法分步將胺組裝到羰基上。通過涉及CO與氯氣反應(yīng)生成劇毒光氣，利用一種胺與光氣發(fā)生反應(yīng)，生成所需的異氰酸酯中間體/酰氯，而異氰酸酯/酰氯與另一種胺后續(xù)反應(yīng)生成非對稱脲衍生物，且反應(yīng)中生成大量腐蝕性鹽酸。催化的方法使胺氧化羰基化過程成為生產(chǎn)脲的直接路線，但采用兩種胺作為底物，在反應(yīng)性上較難區(qū)分，且對稱脲與非對稱脲同時生成，使得選擇性難以調(diào)控。

如何基于不同胺物理化學(xué)性質(zhì)的細微差異，使兩種不同胺片段找準位置，連接在同一羰基位點，一步合成非對稱脲，這是具有挑戰(zhàn)性的難題。中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所低碳催化與二氧化碳利用重點實驗室研究員何林團隊與武漢大學(xué)教授雷愛文團隊提出了同步胺識別概念。在鈷催化中心，當一級胺與二級胺共存時，僅有一級胺發(fā)生羰化生成?；锓N，表現(xiàn)出鈷物種對一級胺的選擇性識別；在銅催化中心，一級胺與二級胺與銅相互作用過程中，二級胺能夠快速生成自由基物種，表現(xiàn)出銅物種對二級胺的傾向性識別。該團隊利用上述識別效應(yīng)，提出了在胺氧化羰基化一個催化反應(yīng)中融合親核羰基化半反應(yīng)與自由基生成轉(zhuǎn)化半反應(yīng)全新反應(yīng)機制，獲得了一步合成非對稱脲的反應(yīng)窗口。

全新的羰基化模式適用于烷基胺以及各種芳香胺和鹵代胺。研究顯示，NH₃可發(fā)生催化羰化活化，與二級胺反應(yīng)以制備相應(yīng)的非對稱脲。同時，分子內(nèi)一級胺和二級胺也能夠發(fā)生分子內(nèi)識別。近百個組合實例均產(chǎn)生了具有優(yōu)勢的非對稱產(chǎn)物，進一步證實了獨特反應(yīng)機制。研究發(fā)現(xiàn)，在羰基源方面，可采用CO也可從CO₂出發(fā)，實現(xiàn)對光氣法含氮羰基化合物合成的流程再造。

相關(guān)研究成果以Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetric ureas為題，發(fā)表在《科學(xué)》（Science）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金以及甘肅省、武漢市及上海光源的支持。

論文鏈接

光氣法分步合成與催化羰基化合成非對稱脲；同步識別策略一步合成非對稱脲

（A）底物適用范圍；（B）從CO₂出發(fā)經(jīng)由CO合成非對稱脲的電熱耦合過程；（C）小分子成藥非光氣路線合成