中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員劉國生課題組發(fā)展了銅催化環(huán)丙醇的不對稱開環(huán)三氟甲基化反應(yīng)，揭示了手性的三氟甲基銅物種高對映體選擇性地捕獲芐位自由基是該反應(yīng)的關(guān)鍵。
　　向生物活性分子中引入三氟甲基可以明顯的增強(qiáng)其親脂性和提高代謝穩(wěn)定性，而含手性的三氟甲基片段廣泛地存在于藥物和農(nóng)藥中，因此發(fā)展不對稱三氟甲基化的方法非常迫切。與傳統(tǒng)的不對稱親核和親電三氟甲基化反應(yīng)相比，基于自由基的三氟甲基化反應(yīng)可以極大的拓展反應(yīng)的類型，避免反應(yīng)底物局限性的問題。但是，由于自由基物種的高活性，發(fā)展基于自由基過程的不對稱三氟甲基化反應(yīng)極具挑戰(zhàn)，目前該類反應(yīng)還未見報(bào)道。
　　劉國生課題組一直致力于銅催化自由基的不對稱催化反應(yīng)研究。2016年，他們與美國威斯康欣大學(xué)教授Stahl合作，首次提出了銅催化自由基接力的新概念，實(shí)現(xiàn)了芐位C-H鍵的不對稱氰化反應(yīng)，揭示了手性的兩價(jià)銅氰物種可以有效地捕捉芐位自由基，以非常高效、高對映體選擇的得到手性腈類化合物（Science 2016, 353, 1014），并揭示了金屬銅物種可以調(diào)價(jià)氮自由基的攫氫選擇性，實(shí)現(xiàn)烯丙位碳?xì)滏I的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化（Nature 2019，576，514）。此外，他們也實(shí)現(xiàn)了一系列烯烴和碳?xì)滏I的不對稱自由基反應(yīng)（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 2036）。近期，該團(tuán)隊(duì)在環(huán)丙醇自由基開環(huán)的不對稱氰基化的前期研究（Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 2189）基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索芐位自由基的不對稱三氟甲基化反應(yīng)，通過設(shè)計(jì)和合成新型的偕二喹啉取代的雙噁唑啉配體BoxQu，實(shí)現(xiàn)了銅催化環(huán)丙醇的不對稱開環(huán)三氟甲基化反應(yīng)。反應(yīng)成功的關(guān)鍵包括：（1）新型雙噁唑啉的三氟甲基銅物種可以高對映體選擇性的捕獲芐位碳自由基；（2）親電三氟甲基化試劑的使用，避免體系中過量三氟甲基負(fù)離子對反應(yīng)手性控制的影響。重要的是，該反應(yīng)體系不僅具有良好底物普適性和官能團(tuán)兼容性，而且還適用于合成含手性三氟甲基修飾的藥物分子，為新藥的研發(fā)以及藥物分子的改造提供了新的途徑。該研究是課題組在前期芐位碳自由基不對稱氰化反應(yīng)基礎(chǔ)上的又一重要進(jìn)展。
　　相關(guān)成果于7月30日在Chem期刊上在線發(fā)表，上海有機(jī)所博士生蔣超為論文第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、中科院、上海市科委等的資助。